Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu.Ung thư biểu mô tiết niệu (UTBMTN) (urothelial carcinoma) hoặc ung thư biểu mô (UTBM) tế bào chuyển tiếp (Transitionnel cell carcinoma) là tổn thương phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ tiết niệu, trong đó, vị trí bàng quang là thường gặp nhất (khoảng 90 – 95% các trường hợp), trong khi vị trí đài – bể thận chỉ chiếm khoảng 5% [1].
UTBMTN là một trong bảy loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới, chiếm 3,2% tổng số ca ung thư nói chung [1],[2],[3] ước tính vào khoảng 260000 trường hợp (TH) được phát hiện mới mỗi năm ở nam giới và 76000 TH ở nữ giới với ở độ tuổi thường gặp trên 60, trong khi hiếm gặp thanh thiếu niên. Khoảng 70 – 80% TH mới được chẩn đoán UTBMTN thuộc giai đoạn sớm của bệnh (giai đoạn không xâm lấn hay đầu xâm lấn) [4],[5].

Theo WHO 2016 (World Health Organization) biến thể mô học phổ biến nhất là biến thể nhú chiếm tới 80 đến 90%, tiếp đó là biến thể vảy, biến thể tuyến trong khi các biến thể mô học khác như biến thể vi nang, biến thể ổ, biến thể vi nhú, biến thể dạng sarcom,… lại rất hiếm gặp [1]. Do mở rộng về nghiên cứu về các gen đột biến, hoá mô miễn dịch (HMMD) có đối chiếu với biểu hiện lâm sàng, một số biến thể mô học mới được bổ xung trong phân loại 2016 như biến thể giàu lipid, biến thể tế bào sáng trong khi một số biến thể khác lại bị loại bỏ như biến thể giống u lympho biểu mô. Về độ mô học của UTBMTN nhú chưa xâm nhập, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) 2016 đã phân biệt “độ mô học cao”, “độ mô học thấp” và khái niệm “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp” nên việc chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trở lên phù hợp hơn so với tiến triển lâm sàng, nhờ đó đã tránh được việc điều trị không thoả đáng [1].
Những trường hợp UTBMTN có độ mô học cao thường gặp ở giai đoạn lâm sàng muộn nên tiên lượng kém, trong khi những u này có độ mô học thấp lại thường thuộc giai đoạn lâm sàng sớm nên tiên lượng rất khả quan [6],[7],[8],[9]. Ngoài ra số lượng và kích thước khối u cũng góp phần tiên lượng thời gian sống thêm của người bệnh [10].2
Tuy nhiên, việc phân biệt giữa UTBMTN nhú chưa xâm nhập có độ mô học thấp với u biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp luôn là vấn đề thách thức đối với các nhà Giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào mô bệnh học thường quy. Do vậy, một số dấu ấn HMMD đã được bổ sung nhằm cải thiện việc chẩn đoán này. Các dấu ấn như CK20, p63 và Ki67 đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới sử dụng rộng rãi. Ở biểu mô tiết niệu lành tính, dấu ấn CK20 chỉ bộc lộ ở lớp tế bào dù hoặc đôi khi ở một vài tế bào biểu mô tiết niệu trung gian, trong khi dấu ấn p63 lại bộc lộ ở hầu hết tế bào biểu mô tiết niệu lành tính. Khi biểu mô tiết niệu tăng bộc lộ dấu ấn CK 20 hoặc giảm bộc lộ dấu ấn p63 thì thường là dấu hiệu ác tính của biểu mô này [11],[12]. Dấu ấn Ki67 là tiêu chuẩn bổ sung đánh giá khả năng phát triển, tái phát u thông qua tỷ lệ phân bào [13].
Do việc sinh thiết chẩn đoán UTBMTN, đặc biệt vị trí bàng quang ngày càng phổ biến nên việc phân định những trường hợp khó chẩn đoán như đã nêu trên là một yêu cầu cấp thiết. Trong hầu hết các nghiên cứu trong nước về mô bệnh học đã được công bố trước đây, việc xác định mô bệnh học trên các mẫu sinh thiết không phải khi nào cũng giải quyết được do nhiều trường hợp UTBMTN nhú độ thấp có hình thái rất giống biểu mô tiết niệu lành tính quá sản.
Do vậy, kỹ thuật hóa mô miễn dịch đã được bổ sung nhằm xác định tính chất ác tính của tổn thương. Ngoài ra, hiện vẫn còn ít nghiên cứu về mô bệnh học UTBMTN cập nhật theo phân loại mô học của TCYTTG năm 2016. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thƣ biểu mô tiết niệu” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8th năm 2017 cho các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu.
2. Xác định tình trạng, tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch CK20, p63, Ki67 và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân …………………………………………………………. 3
1.1.1. Dịch tễ học…………………………………………………………………………… 3
1.1.2. Nguyên nhân………………………………………………………………………… 4
1.2. Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu …………………………………….. 6
1.2.1. Đặc điểm giải phẫu ……………………………………………………………….. 6
1.2.2. Đặc điểm mô học………………………………………………………………….. 7
1.3. Sinh bệnh học …………………………………………………………………………….. 9
1.4. Các phương pháp chẩn đoán ………………………………………………………. 10
1.4.1. Phương pháp lâm sàng…………………………………………………………. 10
1.4.2. Phương pháp cận lâm sàng …………………………………………………… 11
1.5. Phương pháp điều trị: ………………………………………………………………… 13
1.6. Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu. ………………………… 14
1.6.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ……………………………………….. 14
1.6.2. Độ mô học UTBMTN………………………………………………………….. 15
1.6.3. Mô bệnh học UTBMTN. ……………………………………………………… 18
1.7. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016. ………. 20
1.7.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN ……………………………………… 21
1.8. Hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN. ……………………………. 32
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 35
2.1. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………… 35
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn…………………………………………………………….. 35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ………………………………………………………………. 35
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………….. 36
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu……………………………………………………………… 36
2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu :……………………………………….. 36
2.2.4. Quy trình nghiên cứu…………………………………………………………… 37
2.2.5. Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá……………………….. 40
2.3. Xử lý số liệu. ……………………………………………………………………………. 48
2.4. Hạn chế sai số…………………………………………………………………………… 48
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu. …………………………………………………………. 49
2.6. Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………………………. 50
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 51
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu…………………………………… 51
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính. …………………………………………. 51
3.1.2. Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu. 52
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu…………… 53
3.1.4. Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN……………………………… 53
3.1.5. Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN. ………………………….. 54
3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN. …………………………………………… 54
3.2.1. Đặc điểm đại thể UTBMTN. ………………………………………………… 54
3.2.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ……………………………………….. 57
3.2.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học UTBMTN……….. 59
3.2.4. Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học
UTBMTN……………………………………………………………………………. 61
3.3. Đặc điểm các dấu ấn miễn dịch và mối liên quan với UTBMTN…….. 64
3.3.1. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch trong khối u bàng quang đã phẫu thuật…. 64
3.3.2. Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN…………. 65
3.3.3. Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN. …………. 68
3.3.4. Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN………………… 70
3.3.5. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với đặc điểm mô bệnh học… 72
3.3.6. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với mô bệnh học
UTBMTN……………………………………………………………………………. 74
3.3.7. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với mô bệnh học
UTBMTN……………………………………………………………………………. 76
3.3.8. Mối liên quan 3 dấu ấn CK20, Ki67, p63 với mô bệnh học
UTBMTN……………………………………………………………………………. 79
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 81
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu…………………………………… 81
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi của đối tượng nghiên cứu………………….. 81
4.1.2. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu……………………………. 82
4.1.3. Đặc điểm vị trí u tại hệ tiết niệu và mối liên quan với độ tuổi, giới tính. …… 84
4.2. Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu. ………………………………….. 84
4.2.1. Đại thể và mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật. ………… 84
4.2.2. Số lượng khối u…………………………………………………………………… 86
4.2.3. Đặc điểm kích thước u và mối liên quan với mô bệnh học
UTBMTN……………………………………………………………………………. 88
4.3. Đặc điểm mô bệnh học………………………………………………………………. 93
4.3.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập …………………………. 93
4.3.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập. ………………. 99
4.3.3. Giai đoạn bệnh học của tổn thương, mối liên quan độ mô học, giai
đoạn u và típ mô học UTBMTN…………………………………………… 105
4.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch……………………………………………………… 106
4.4.1. Đặc điểm bộc lộ CK 20 trong UTBMTN……………………………… 106
4.4.2. Đặc điểm bộc lộ Ki67 trong UTBMTN. ………………………………. 111
4.4.3. Đặc điểm bộc lộ p63 trong UTBMTN. ………………………………… 114
4.4.4. Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 trong UTBMTN. .. 117
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 122
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 124
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris………. 11
Bảng 2.1. Các chỉ số và biến số nghiên cứu …………………………………………… 40
Bảng 2.2. Chỉ số và biến số nghiên cứu của u tại bàng quang . ………………… 41
Bảng 2.3. Phân loại mô học WHO 2016 về các u của đường tiết niệu……….. 42
Bảng 2.4. Khối u nguyên phát ……………………………………………………………… 43
Bảng 2.5. Chỉ số và biến số nghiên cứu đặc điểm hoá mô miễn dịch của khối
u tại bàng quang…………………………………………………………………. 47
Bảng 3.1. Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân UTBMTN……………………. 52
Bảng 3.2. Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN………………………………. 53
Bảng 3.3. Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN. …………………………… 54
Bảng 3.4. Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật…………………………………… 54
Bảng 3.5. Phân bố giá trị các kích thước u. ……………………………………………. 55
Bảng 3.6. Phân bố vị trí u tại bàng quang………………………………………………. 56
Bảng 3.7. Đặc điểm phân bố típ mô học UTBMTN………………………………… 57
Bảng 3.8. Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật. ……………………………………….. 58
Bảng 3.9. Phân bố típ mô bệnh học và giai đoạn u sau phẫu thuật. ………………….. 59
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn u sau phẫu thuật…… 60
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa độ mô học với típ mô học UTBMTN. ………. 60
Bảng 3.12. Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN………………………. 61
Bảng 3.13. Mối liên quan vị trí u và độ mô học UTBMTN. …………………….. 61
Bảng 3.14. Mối liên quan kích thước và giai đoạn u sau phẫu thuật. ……………… 62
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa kích thước u và típ mô học UTBMTN………. 62
Bảng 3.16. Mối liên quan hình ảnh đại thể và giai đoạn u sau phẫu thuật. …. 63
Bảng 3.17. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20………………………………………… 64
Bảng 3.18. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67. ………………………………………… 64
Bảng 3.19. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch p63. …………………………………………. 65
Bảng 3.20. Mối liên quan dấu ấn CK20 với độ mô học. …………………………. 65
Bảng 3.21. Mối liên quan dấu ấn CK 20 với giai đoạn u sau phẫu thuật. …… 66
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa dấu ấn CK20 với típ mô học……………………. 67
Bảng 3.23. Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học. …………………………………. 68
Bảng 3.24. Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật. …………… 68
Bảng 3.25. Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mô học…………………………….. 69
Bảng 3.26. Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học………………………………. 70
Bảng 3.27. Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật. …………….. 70
Bảng 3.28. Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mô học………………………………. 71
Bảng 3.29. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với độ mô học…………….. 72
Bảng 3.30. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau
phẫu thuật………………………………………………………………………….. 72
Bảng 3.31. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với típ mô học. …………… 73
Bảng 3.32. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với độ mô học…………. 74
Bảng 3.33. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với giai đoạn u sau
phẫu thuật………………………………………………………………………….. 74
Bảng 3.34. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với típ mô học…………. 75
Bảng 3.35. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với độ mô học…………… 76
Bảng 3.36. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với giai đoạn khối u sau
phẫu thuật………………………………………………………………………….. 77
Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 và CK20 với típ mô học. ………………… 78
Bảng 3.38. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với độ mô học ……………………………… 79
Bảng 3.39. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật. ………. 79
Bảng 3.40. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với típ mô học. …………………………….. 80
Bảng 4.1. Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới giữa các tác giả …………….. 83
Bảng 4.2. Hệ thống chấm điểm cho các khối u nhú không xâm nhập………. 100
Bảng 4.3.Tổng điểm trong các khối u nhú……………………………………………. 101
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính……………………………. 51
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu. ………. 53
Biểu đồ 3.3. Phân bố số lượng khối u……………………………………………………. 55
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm phân bố độ mô học UTBMTN…………………………….. 58
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu …………………………………………………………….] 6
Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu ……………………………………….] 8
Hình 2.1. Sơ đồ bàng quang trên nội soi……………………………………………….. 41
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học UTBMTN ……………………………………………………… 9
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay …….10
Sơ đồ 1.3. Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và
2004/2016 …………………………………………………………………………. 1
 

DANH MỤC ẢNH
Ảnh 3.1. Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học thấp … 25
Ảnh 3.2. Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học cao 25
Ảnh 3.3. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ thông thường……………….. 26
Ảnh 3.4 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa vảy ………………………. 26
Ảnh 3.5. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa tuyến …………………… 27
Ảnh 3.6 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ………………………………. 27
Ảnh 3.7. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng vi nhú………………………. 28
Ảnh 3.8. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tương bào…………………. 28
Ảnh 3.9. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ kém biệt hóa………………… 29
Ảnh 3.10. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tế bào sáng……………… 29
Ảnh 3.11. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ……………………………. 30
Ảnh 3.12. Ung thư biểu mô tiết niệu nhú độ thấp không xâm nhập…………… 30
Ảnh 3.13. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK20 dương tính lan
tỏa. Tế bào u dương tính bào tương chiếm hết phần lớn bề dày lớp
biểu mô……………………………………………………………………………… 31
Ảnh 3.14. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK 20 dương tính ổ … 31
Ảnh 3.15. UTBMTN biệt hoá vảy bộc lộ dấu ấn CK 20 âm tính………………. 32
Ảnh 3.16. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn Ki67 dương tính mức độ
cao. Tế bào u dương tính nhân tới 80% khối u……………………….. 32
Ảnh 3.17. UTBMTN típ thông thường ổ bộc lộ dấu ấn Ki67 ở mức độ thấp 33
Ảnh 3.18. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 mức độ thấp …….. 33
Ảnh 3.19. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 dương tính mạnh. 3