NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA VỚI CD20(+) BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA VỚI CD20(+) BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP.U lymphô ác là bệnh lý huyết học ác tính thƣờng gặp, bao gồm hai loại: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin. U lymphô ác tính không Hodgkin (ULATKH) thì thƣờng gặp hơn, chiếm 90% toàn bộ u lymphô ác và còn lại là u lymphô Hodgkin 1.
Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO) 2008, u lymphô tế bào B lớn lan tỏa là thực thể thƣờng gặp nhất của ULATKH, chiếm tỷ lệ 30-40% toàn bộ bệnh lý này 2. Tuy nhiên, thực thể này có nhiều biến thể và phân nhóm, trong đó chủ yếu là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa không đặc hiệu, gọi tắt là u lymphô tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) chiếm 80-85% trƣờng hợp; còn lại 15-20% trƣờng hợp là các u lymphô tế bào B lớn khác 3,4. ULBLLT thuộc nhóm u lymphô diễn tiến nhanh với thời gian sống thêm của bệnh nhân nếu không điều trị tính bằng tháng 5. Tiên lƣợng bệnh nhân trên lâm sàng bằng Chỉ số Tiên lƣợng Quốc tế, đƣợc chia làm bốn nhóm nguy cơ: thấp, trung bình-thấp, trung bình-cao và cao 6.

Về điều trị, phác đồ CHOP đƣợc xem là phác đồ chuẩn từ năm 1975, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐUHT) cao 70% nhƣng chỉ có 30% bệnh nhân sống kéo dài 7. Năm 1997, với sự ra đời của rituximab-một kháng thể đơn dòng kháng CD20- sử dụng phối hợp với CHOP (phác đồ R-CHOP) đƣợc xem là tiêu chuẩn vàng trong điều trị ULBLLT, làm tăng thêm tỷ lệ ĐUHT và cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không biến cố so với CHOP đơn thuần 8,9,10 . Trên thực tế, ngay ở kỷ nguyên rituximab hiện tại cũng chỉ có 2/3 bệnh nhân ULBLLT, CD20(+) đƣợc chữa khỏi bằng R-CHOP và khi tái phát thƣờng có kết quả xấu ngay cả với hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tự thân. Vì vậy, ngƣời ta cho rằng ngoài các yếu tố lâm sàng còn có các dấu ấn sinh học ảnh hƣởng đến tiên lƣợng của ULBLLT 11.2
Ở nƣớc ngoài, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố sinh học ảnh hƣởng xấu đến kết quả điều trị của ULBLLT, CD20(+) với R-CHOP nhƣ: ULBLLT phân nhóm tế bào B hoạt hóa/ không trung tâm mầm (có thời gian sống thêm thấp hơn phân nhóm trung tâm mầm), hoặc ULBLLT kèm tái sắp xếp gen MYC, hoặc tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/hoặc BCL6 (đáp ứng điều trị kém hơn phân nhóm không có tái sắp xếp gen và bệnh tiến triển trong vòng 12 tháng). Gần đây, bảng phân loại WHO cập nhật 2016 đề nghị xác định các yếu tố sinh học này ngay từ đầu và phân ULBLLT ra dƣới nhóm 3.
Trong nƣớc, tính đến nay có khoảng hơn mƣời nghiên cứu về ULBLLT điều trị bằng CHOP/R-CHOP 12-22. Nhìn chung, hầu nhƣ chƣa có nghiên cứu nào về ULBLLT kèm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 điều trị với phác đồ R-CHOP. Để phát hiện các tái sắp xếp gen này ở bệnh nhân ULBLLT cần thực hiện xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Tuy nhiên, FISH là một xét nghiệm kỹ thuật cao, khó thực hiện, chi phí đắt và chỉ có sẵn ở một số ít bệnh viện hoặc trung tâm chẩn đoán/điều trị ung thƣ.
Do đó, chẩn đoán dƣới nhóm ULBLLT theo phân loại WHO 2016 để tiên lƣợng bệnh nhân là một vấn đề cấp thiết và là lý do chúng tôi chọn làm
đề tài. Qua đó, chúng tôi bƣớc đầu khảo sát tái sắp xếp các gen MYC, BCL2, BCL6 ảnh hƣởng nhƣ thế nào đến thời gian sống thêm của ULBLLT, CD20(+) điều trị với phác đồ R-CHOP. Đó là đóng góp mới của đề tài này.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ RCHOP.
2. Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……………………………………………………… 3
1.1. Tổng quan về u lymphô tế bào B lớn lan tỏa…………………………………… 3
1.1.1. Lịch sử tên gọi………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Dịch tễ …………………………………………………………………………………. 3
1.1.3. Nguyên nhân ………………………………………………………………………… 4
1.1.4. Bệnh học………………………………………………………………………………. 5
1.1.5. Chẩn đoán…………………………………………………………………………… 12
1.1.6. Xếp giai đoạn ……………………………………………………………………… 18
1.1.7. Tiên lƣợng ………………………………………………………………………….. 19
1.1.8. Điều trị……………………………………………………………………………….. 23
1.2. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án…………………………. 30
1.2.1. Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc về u lympho tế bào
B lớn lan tỏa………………………………………………………………………….. 30
1.2.2. Những vấn đề tồn tại mà luận án cần tập trung nghiên cứu giải
quyết…………………………………………………………………………………….. 37
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………… 38
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ………………………………………………………………… 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh: …………………………………………………………. 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: ……………………………………………………………… 38
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………… 39
2.2.2. Cỡ mẫu ………………………………………………………………………………. 39
2.2.3. Quy trình nghiên cứu……………………………………………………………. 39
2.2.4. Các tiêu chuẩn, chỉ số và biến số nghiên cứu ………………………….. 442.2.5. Phƣơng pháp thu thập dữ liệu ……………………………………………….. 47
2.2.6. Phƣơng pháp phân tích và xử lý số liệu ………………………………….. 47
2.2.7. Thời gian và địa điểm nghiên cứu………………………………………….. 48
2.2.8. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………….. 48
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………….. 49
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế
bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP…………. 49
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu ……………………………………… 49
3.1.2. Đặc điểm của phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 …. 57
3.1.3. Đặc điểm phân nhóm tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6.. 58
3.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân ULATKH tế bào B lớn lan tỏa với
CD20(+) bằng phác đồ R-CHOP và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC,
BCL2, BCL6 ………………………………………………………………………………. 58
3.2.1. Tỷ lệ đáp ứng………………………………………………………………………. 58
3.2.2. Tỷ lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 3 năm ….. 65
3.2.3. Tác dụng phụ của hóa trị ở bệnh nhân nghiên cứu …………………… 81
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………………. 85
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ULATKH tế
bào B lớn lan tỏa với CD20(+) điều trị bằng phác đồ R-CHOP…………. 85
4.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu ……………………………………… 85
4.1.2. Đặc điểm phân nhóm có tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6…… 95
4.1.3. Đặc điểm bệnh nhân tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6 … 98
4.2. Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp
gen MYC, BCL2, BCL6 ………………………………………………………………. 99
4.2.1. Tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp
gen MYC, BCL2, BCL6 …………………………………………………………. 994.2.2. Tỷ lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ 3 năm của
bệnh nhân nghiên cứu và phân nhóm tái sắp xếp gen MYC, BCL2,
BCL6………………………………………………………………………………….. 105
4.2.3. Tác dụng phụ của hóa trị ở bệnh nhân nghiên cứu …………………. 114
KẾT LUẬN 118
KIẾN NGHỊ 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: U lymphô tế bào B lớn lan tỏa theo phân loại WHO 2008 5
Bảng 1.2: Phân loại WHO cập nhật 2016 của ULBLLT và các phân
nhóm…………………………………………………………………………….. 8
Bảng 1.3: Các chất đánh dấu thƣờng biểu hiện trong ULBLLT …….. 9
Bảng 1.4: Các chuyển vị nhiễm sắc thể và gen ở ULBLLT …………… 10
Bảng 1.5: Hệ thống xếp giai đoạn Ann Arbor………………………………. 18
Bảng 1.6: Kết quả 1063 bệnh nhân u lymphô diễn tiến nhanh điều trị
bằng RCHOP theo CSTLQT……………………………………….. 19
Bảng 1.7: Hƣớng dẫn cách thức truyền phác đồ R-CHOP của BCCA
……………………………………………………………………………………. 24
Bảng 1.8: Các nghiên cứu trong nƣớc về ULATKH bao gồm cả
ULBLLT……………………………………………………………………… 30
Bảng 1.9: Các nghiên cứu trong nƣớc về ULATKH bao gồm cả
ULBLLT……………………………………………………………………… 31
Bảng 1.10: Các nghiên cứu chính trong ULBLLT giai đoạn khu trú. 33
Bảng 1.11: Các nghiên cứu chính trong ULBLLT giai đoạn tiến xa .. 34
Bảng 1.12: Các nghiên cứu điều trị ở ULBLLT với đột biến gen MYC
và u lymphô với cú hích đôi …………………………………………. 36
Bảng 3.1: Triệu chứng đầu tiên của bệnh nhân nghiên cứu………….. 50
Bảng 3.2: Thời gian khởi phát bệnh của bệnh nhân nghiên cứu …… 51
Bảng 3.3: Triệu chứng B của bệnh nhân nghiên cứu ……………………. 51
Bảng 3.4: Vị trí tổn thƣơng ngoài hạch của bệnh nhân nghiên cứu . 52
Bảng 3.5: Kích thƣớc tổn thƣơng của bệnh nhân nghiên cứu……….. 53
Bảng 3.6: Xếp giai đoạn của bệnh nhân nghiên cứu……………………… 53Bảng 3.7: Sự liên hệ giữa giai đoạn và triệu chứng B ở bệnh nhân
nghiên cứu ………………………………………………………………….. 53
Bảng 3.8: LDH máu trƣớc điều trị của bệnh nhân nghiên cứu……… 54
Bảng 3.9: CSTLQT của bệnh nhân nghiên cứu……………………………. 54
Bảng 3.10: Phân nhóm trung tâm mầm và không trung tâm mầm của
bệnh nhân nghiên cứu …………………………………………………. 55
Bảng 3.11: Phân nhóm đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/BCL6
của bệnh nhân nghiên cứu …………………………………………… 55
Bảng 3.12: Đặc điểm của 39 trƣờng hợp phân nhóm có và không tái
sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6 ………………………………….. 57
Bảng 3.13: Đặc điểm 2 trƣờng hợp tái sắp xếp hai gen MYC và
BCL2/BCL6…………………………………………………………………. 58
Bảng 3.14: Phƣơng pháp điều trị của bệnh nhân nghiên cứu …………. 58
Bảng 3.15: Số chu kỳ hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu………………… 59
Bảng 3.16: Liều thực tế hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu…………….. 59
Bảng 3.17: Đáp ứng sau 2 chu kỳ hóa trị của bệnh nhân nghiên cứu. 60
Bảng 3.18: Đáp ứng điều trị của bệnh nhân nghiên cứu…………………. 60
Bảng 3.19: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và kích thƣớc tổn thƣơng
……………………………………………………………………………………. 61
Bảng 3.20: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và giai đoạn ……………….. 61
Bảng 3.21: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và Chỉ số tiên lƣợng quốc
tế ………………………………………………………………………………… 62
Bảng 3.22: Sự liên hệ giữa đáp ứng điểu trị và liều thực tế hóa trị….. 62
Bảng 3.23: Đáp ứng điều trị của 39 bệnh nhân theo tái sắp xếp gen
chung………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.24: Đáp ứng điểu trị theo tái sắp xếp gen MYC, BCL2, BCL6
……………………………………………………………………………………. 64Bảng 3.25: Sự liên hệ giữa một số đặc điểm lâm sàng và STKTT …… 68
Bảng 3.26: Sự liên hệ giữa một số yếu tố tiên lƣợng, phƣơng pháp điều
trị, liều thực tế hóa trị và STKTT ………………………………… 69
Bảng 3.27: Sự liên hệ giữa các yếu tố sinh học và STKTT ……………… 70
Bảng 3.28: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng STKTT có ý
nghĩa…………………………………………………………………………… 71
Bảng 3.29: Phân tích đa biến hồi qui Cox năm yếu tố trƣớc điều trị
ảnh hƣởng STKTT………………………………………………………. 72
Bảng 3.30: Sự liên hệ giữa một số đặc điểm lâm sàng và STTB………. 76
Bảng 3.31: Sự liên hệ giữa một số yếu tố tiên lƣợng, phƣơng pháp điều
trị, liều thực tế hóa trị và STTB …………………………………… 77
Bảng 3.32: Sự liên hệ giữa các yếu tố sinh học và STTB…………………. 78
Bảng 3.33: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hƣởng STTB có ý nghĩa
……………………………………………………………………………………. 79
Bảng 3.34: Phân tích đa biến hồi qui Cox bốn yếu tố trƣớc điều trị
ảnh hƣởng STTB…………………………………………………………. 80
Bảng 3.35: Tác dụng phụ trong khi truyền của bệnh nhân nghiên cứu
……………………………………………………………………………………. 81
Bảng 3.36: Tác dụng phụ huyết học của bệnh nhân nghiên cứu……… 82
Bảng 3.37: Tác dụng phụ ngoài huyết học của bệnh nhân nghiên cứu
……………………………………………………………………………………. 83
Bảng 3.38: Tác dụng phụ nhiễm trùng của bệnh nhân nghiên cứu…….. 84
Bảng 4.1: Kết quả tỷ lệ nam:nữ theo các nghiên cứu……………………. 85
Bảng 4.2: So sánh tuổi trung bình theo giới của bệnh nhân nghiên
cứu ……………………………………………………………………………… 86
Bảng 4.3: Tỷ lệ đồng biểu hiện protein MYC và BCL2/BCL6 theo các
nghiên cứu ………………………………………………………………….. 93Bảng 4.4: Sự liên hệ giữa đồng biểu hiện protein và phân nhóm trung
tâm mầm-không trung tâm mầm ở bệnh nhân nghiên cứu
……………………………………………………………………………………. 94
Bảng 4.5: So sánh đặc điểm của phân nhóm tái sắp xếp MYC, BCL2,
BCL6 ………………………………………………………………………….. 97
Bảng 4.6: So sánh tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong các nghiên cứu.. 101
Bảng 4.7: Sống thêm toàn bộ của ULBLLT, CD20(+) theo các nghiên
cứu ……………………………………………………………………………. 108
Bảng 4.8: Kết quả các nghiên cứu về tái sắp xếp gen MYC, BCL2,
BCL6 trên bệnh nhân ULBLLT, CD20(+)………………….. 113
Bảng 4.9: Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 theo cách thức dự phòng ở
48 bệnh nhân nghiên cứu …………………………………………… 115DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Các phân nhóm của ULBLLT theo trắc đồ biểu hiện gen 21
Biểu đồ 3.1: Giới của bệnh nhân nghiên cứu……………………………………. 49
Biểu đồ 3.2: Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu …………………………………… 50
Biểu đồ 3.3 : Vị trí tổn thƣơng hạch của bệnh nhân nghiên cứu………… 52
Biểu đồ 3.4: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 48 bệnh nhân
nghiên cứu ………………………………………………………………….. 65
Biểu đồ 3.5: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân
phân nhóm theo tái sắp xếp gen MYC………………………….. 66
Biểu đồ 3.6: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân
phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL2…………………………..66
Biểu đồ 3.7: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân
phân nhóm theo tái sắp xếp gen BCL6…………………………. 67
Biểu đồ 3.8: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STKTT của 39 bệnh nhân
phân nhóm theo tái sắp xếp hai gen MYC và BCL2/BCL6
…………………………………………….. Error! Bookmark not defined.
Biểu đồ 3.9: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STTB của bệnh nhân
nghiên cứu ………………………………………………………………….. 73
Biểu đồ 3.10: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STTB theo tái sắp xếp gen
MYC……………………………………. Error! Bookmark not defined.
Biểu đồ 3.11: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STTB theo tái sắp xếp gen
BCL2 …………………………………… Error! Bookmark not defined.
Biểu đồ 3.12: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STTB theo tái sắp xếp gen
BCL6 …………………………………… Error! Bookmark not defined.
Biểu đồ 3.13: Đƣờng Kaplan-Meier biểu diễn STTB theo tái sắp xếp hai
gen MYC và BCL2/BCL6 …….. Error! Bookmark not defined.DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hình thái học ULBLLT…………………………………………………. 6
Hình 1.2: Một trƣờng hợp ULBLLT, biến thể nguyên tâm bào với
biểu hiện CD20, P53, BCL2 và MYC (80%). Ki-67 chỉ ra
tỉ lệ tăng sinh cao…………………………………………………………. 10
Hình 1.3: Kỹ thuật FISH phát hiện tái sắp xếp gen MYC và BCL2
trong u lymphô với cú hích đôi…………………………………….. 11
Hình 1.4: Xác định tế bào cội nguồn trong ULBLLT …………………… 16
Hình 1.5: Sự liên hệ giữa các phân nhóm của ULBLLT……………….. 2