Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị đái tháo đường typ2 của viên nang cứng Nhất đường linh

Luận án Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị đái tháo đường typ2 của viên nang cứng Nhất đường linh. Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính phức tạp, có nhiều biến chứng để lại hậu quả nặng nề cho người bệnh. Các tác động của cuộc sống đã làm bệnh tăng nhanh ở hầu hết các nước, đặc biệt ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam [1]. Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF), năm 2015 thế giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, và ước tính đến năm 2040 sẽ là 642 triệu người, vượt xa dự báo của IDF năm 2003 là 333 triệu người vào năm 2025 [2]. Ở Việt Nam, theo kết quả khảo sát của Bệnh viện Nội tiết trung ương 2013, tỉ lệ hiện mắc ĐTĐ là 5,7% [3]. Với tốc độ gia tăng bệnh hàng năm từ 8% -10%, Việt Nam đã và đang là một trong những quốc gia có tốc độ phát triển ĐTĐ nhanh nhất toàn cầu. Điều đó cho thấy, mặc dù hiện nay y học hiện đại (YHHĐ) đã đạt được rất nhiều tiến bộ trong việc nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ĐTĐ nhưng việc quản lý và khống chế căn bệnh này vẫn đang còn là một thách thức lớn. Vì vậy, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo, để hạn chế ĐTĐ-căn bệnh đã trở thành đại dịch của thế kỷ 21- không chỉ cần phát huy vai trò tích cực của YHHĐ với những thành tựu to lớn trong ngăn ngừa và điều trị bệnh mà còn cần phải khai thác, nghiên cứu và phát triển những tiềm năng của y học cổ truyền (YHCT), kết hợp những tinh hoa của hai nền y học, để hy vọng tạo hiệu quả tốt hơn trong quá trình ngăn chặn và trị liệu căn bệnh này [4].

Cho đến nay, các nhà nghiên cứu y học cổ truyền phương Đông đều cho rằng bệnh đái tháo đường của YHHĐ thuộc phạm vi chứng Tiêu khát của YHCT, có thể sử dụng phương pháp điều trị chứng Tiêu khát của YHCT trong điều trị bệnh ĐTĐ [5],[6]. Bên cạnh đó, với kỹ thuật nghiên cứu dược hiện đại đã làm sáng tỏ cơ chế tác động của các thảo dược vốn được sử dụng hàng trăm năm để điều trị đái tháo đường theo kinh nghiệm cổ truyền. Kết quả nghiên cứu cho thấy, một số thảo dược với ưu thế của sự kết hợp nhiều nhóm hoạt chất khác nhau đã làm giảm glucose máu theo cơ chế tác động hiệp đồng đem lại hiệu quả điều trị đi kèm với tính an toàn cao của những nguyên liệu nguồn gốc thiên nhiên [7],[8]. Ở Việt Nam, tiềm năng về thuốc cổ truyền rất lớn tuy nhiên việc kế thừa, khai thác những kinh nghiệm quý cũng như các nghiên cứu chuyên sâu về hiệu quả của thuốc YHCT trong điều trị bệnh đái tháo đường còn chưa đáp ứng được nhu cầu thực tiễn. Thuốc “Nhất đường linh” được bào chế trên cơ sở bài thuốc cổ phương “Nhất quán tiễn” gia giảm [9],[10]. Trên lâm sàng thuốc mới chỉ dùng như một liệu pháp bổ sung để cải thiện chứng trạng mà chưa được quan tâm đến hiệu quả kiểm soát glucose máu trong điều trị ĐTĐ typ 2. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu thuốc Nhất đường linh với mục tiêu sau:
1.    Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ glucose máu của viên nang cứng Nhất đường linh trên thực nghiệm.
2.    Đánh giá tác dụng hỗ trợ hạ glucose máu của viên nang cứng Nhất đường linh trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2. 
Công trình CÔng bố của Luận án
 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị đái tháo đường typ2 của viên nang cứng Nhất đường linh
1.    Trần Thị Phương Linh, Nguyễn Thị Thanh Hà, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Trần Quốc Bình (2014). Nghiên cứu tác dụng của cao lỏng Nhất đường linh trên chuột nhắt đái tháo đường typ 2. Tạp chí Dược học (459), 40-44.
2.    Trần Thị Phương Linh, Nguyễn Thị Thanh Hà, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Trần Quốc Bình (2014). Nghiên cứu tác dụng của cao lỏng Nhất đường linh trên mô hình chuột đái tháo đường thực nghiệm. Tạp chí Y học thực hành (945), 136-42.
3.    Trần Thị Phương Linh, Nguyễn Thị Thanh Hà, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Trần Quốc Bình (2015). Nghiên cứu độc tính cấp và ảnh hưởng của viên nang cứng Nhất đường linh đến tình trạng chung và chức năng tạo máu trên động vật thực nghiệm. Tạp chí nghiên cứu YDược học cổ truyền Việt nam ( 46), 10-18.
4.    Trần Thị Phương Linh, Trần Quốc Bình, Nguyễn Bội Hương (2016). Đánh giá tác dụng điều trị của viên nang cứng Nhất đường linh trên 60 bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Tạp chí nghiên cứu Y Dược học cổ truyền Việt nam, (48), 1-7. 
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.    ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐUỜNG THEO QUAN ĐIỂM CỦA YHHĐ    3
1.1.1.    Định nghĩa    3
1.1.2.    Phân loại đái tháo đường    3
1.1.3.    Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường    4
1.1.4.    Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2    4
1.1.5.    Các yếu tố nguy cơ bệnh ĐTĐ    5
1.1.6.    Biến chứng của đái tháo đường    7
1.1.7.    Điều trị đái tháo đường    8
1.1.8.    Lựa chọn thuốc, phương pháp điều trị và các phác đồ điều trị
ĐTĐ typ 2 hiện nay    15
1.2 QUAN NIỆM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG    19
1.2.1.    Cơ chế bệnh sinh    20
1.2.2.    Phân thể lâm sàng và điều trị    22
1.3.    TỔNG QUAN VỀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2
CỦA THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN    26
1.3.1.    Một số nghiên cứu của Trung quốc về tác dụng của bài thuốc
YHCT trong điều trị ĐTĐ typ 2    27
1.3.2.    Một số nghiên cứu trong nước về bài thuốc YHCT điều trị
ĐTĐ typ 2    29
1.4.    TỔNG QUAN VỀ THUỐC NHẤT ĐƯỜNG LINH    33
1.4.1.    Bài thuốc nghiên cứu    33
1.4.2.    Sơ bộ về các vị thuốc trong bài thuốc    34 
CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    39
2.1.    NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM    39
2.1.1.    Thuốc nghiên cứu Nhất đuờng linh    39
2.1.2.    Phuơng tiện và trang thiết bị nghiên cứu dùng trong nghiên c ứu
thực nghiệm    40
2.1.3.    Đối tuợng nghiên cứu    40
2.1.4.    Địa điểm nghiên cứu    41
2.1.5.    Phuơng pháp nghiên cứu    41
2.2.    NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG    45
2.2.1.    Chất liệu nghiên cứu    45
2.2.2.    Địa điểm và thời gian nghiên cứu    45
2.2.3.    Đối tuợng nghiên cứu    45
2.2.4.    Phuơng pháp nghiên cứu    48
2.3.    XỬ LÝ SỐ LIỆU    55
2.4.    ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU    56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    57
3.1.    KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM    57
3.1.1.     Độc tính cấp và bán truờng diễn của viên nang Nhất đuờng linh    57
3.1.2.    Tác dụng hạ glucose máu của viên nang Nhất đuờng linh trên
chuột nhắt trắng ĐTĐ typ 2 thực nghiệm    71
3.2.    KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG    81
3.2.1.    Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu    81
3.2.2.    Diễn biến các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm trong quá
trình điều trị    87
3.2.3.    Kết quả điều trị    93 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    98
4.1.     CƠ SỞ LỰA CHỌN THUỐC NGHIÊN CỨU    98
4.2.    BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM ..100
4.2.1.    Bàn luận về độc tính cấp và bán trường diễn của viên nang cứng
Nhất đường linh    100
4.2.2.    Bàn về tác dụng hạ glucose máu của viên nang Nhất đường linh
trên mô hình chu ột ĐTĐ typ 2 thực nghiệm    107
4.3.    BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 116
4.3.1.    Đặc điểm của bệnh nhân nghiên c ứu    119
4.3.2.     Thay đổi triệu chứng lâm sàng và c ận lâm sàng    125
4.3.3.    Tác dụng điều trị của viên nang cứng Nhất đường linh trên bệnh
nhân ĐTĐ typ 2    132
KẾT LUẬN    139
KIẾN NGHỊ    141
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 
Bảng 1.1. Tỷ lệ các thành phần dinh dưỡng trong chế độ ăn của bệnh nhân
ĐTĐ theo khuyến cáo của ADA 2013    10
Bảng 1.2. Các loại insulin ở Việt Nam    14
Bảng 2.1. Công thức bài thuốc    39
Bảng 2.2. Chế độ ăn NFD và HFD tính trên 100g thức ăn    43
Bảng 2.3. Phân thể lâm sàng YHCT    51
Bảng 2.4. Đánh giá các triệu chứng YHCT    52
Bảng 2.5: Mục tiêu kiểm soát glucose máu    54
Bảng 3.1: Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của viên nang cứng NĐL    57
Bảng 3.2: Ảnh hưởng của NĐL đến thể trọng thỏ    58
Bảng 3.3: Ảnh hưởng của NĐL đến số lượng hồng cầu, hàm lượng huyết sắc
tố và tỷ lệ hematocrit trong máu thỏ    59
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của NĐL đến số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu
trong máu thỏ    60
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của NĐL đến số lượng tiểu cầu cầu trong máu thỏ    61
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của NĐL lên hoạt độ AST và ALT trong máu thỏ    62
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của NĐL đến nồng độ albumin trong máu thỏ    63
Bảng 3.8.Ảnh hưởng của NĐL đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu thỏ . 64
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của NĐL đến nồng độ cholesterol trong máu thỏ    64
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của NĐL đến nồng độ creatinin trong máu thỏ    65
Bảng 3.11. Sự thay đổi trọng lượng chuột tại các thời điểm nghiên cứu    71
Bảng 3.12. Sự biến đổi nồng độ glucose máu của chuột sau 8 tuần    71
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của NĐL lên nồng độ glucose máu của chuột nhắt
trắng ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc    73 
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của NĐL lên nồng độ lipid máu của chuột nhắt trắng
đái tháo đường typ 2 sau 2 tuần uống thuốc    74
Bảng 3.15. Trọng lượng gan của chuột ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống NĐL    75
Bảng 3.16. Trọng lượng tụy của chuột ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống NĐL    76
Bảng 3.17: Đặc điểm về tuổi và giới    81
Bảng 3.18: Thời gian phát hiện bệnh theo nhóm NC    81
Bảng 3.19.Tỷ lệ bệnh nhân có các triệu chứng cơ năng theo nhóm NC    82
Bảng 3.20: Chỉ số BMI và WHR theo nhóm NC    84
Bảng 3.21:Nồng đồ glucose máu, lipid máu, HbA1c ở thời điểm trước điều
trị theo nhóm NC    85
Bảng 3.22. Liều metformin đã dùng trung bình/ngày theo phân thể YHCT ở
nhóm NC 2    87
Bảng 3.23. Thay đổi mạch, huyết áp trước và sau điều trị theo nhóm NC    88
Bảng 3.24. Thay đổi BMI, WHR theo nhóm NC    89
Bảng 3.25. Diễn biến glucose máu lúc đói trước và sau điều trị theo nhóm
nghiên cứu    89
Bảng 3.26. Diễn biến glucose máu 2h sau ăn trước và sau điều trị theo nhóm
nghiên cứu    90
Bảng 3.27. Thay đổi HbAlc trước và sau 90 ngày điều trị theo nhóm NC…. 91
Bảng 3.28. Thay đổi lipid máu trước và sau điều trị theo nhóm NC    92
Bảng 3.29.Theo dõi glucose, ceton niệu, protein niệu trước và sau điều trị… 92 Bảng 3.30.Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát glucose máu sau điều trị
theo nhóm NC    93
Bảng 3.31. Thay đổi chỉ số huyết học trước và sau điều trị    97
Bảng 3.32. Thay đổi một số chỉ số sinh hoá trước và sau điều trị    97
Bảng 4.1. Các vị thuốc có tác dụng hạ glucose máu trong Nhất đường linh 100 
Tỷ lệ BN có rối loạn lipid máu theo nhóm nghiên cứu    83
Tỷ lệ tăng huyết áp theo nhóm nghiên cứu    83
Đặc điểm kiểm soát BMI theo nhóm nghiên cứu    84
Tỷ lệ BN đạt mục tiêu kiểm soát lipid máu truớc điều trị của
nhóm NC 1    85
Tỷ lệ BN đạt mục tiêu kiểm soát lipid máu truớc điều trị_của
nhóm NC 2    86
Phân thể lâm sàng YHCT theo nhóm nghiên cứu    86
Diễn biến các triệu chứng lâm sàng theo phân thể YHCT ở
nhóm NC 1    87
Diễn biến các triệu chứng lâm sàng theo phân thể YHCT ở
nhóm NC 2    88
Diễn biến glucose máu khi đói và glucose máu 2h sau ăn ở
nhóm NC 1    90
Diễn biến glucose máu lúc đói và glucose máu 2h sau ăn ở
nhóm NC 2    91
Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát glucose máu theo
phân thể YHCT của nhóm NC 1    93
Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát glucose máu theo
phân thể YHCT của nhóm NC 2    94
Tỷ lệ BN có RLLP máu truớc và sau điều trị theo nhóm NC 94 Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát lipid máu truớc và sau
điều trị ở nhóm NC 1    95
Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát lipid máu truớc và sau điều trị ở nhóm NC 2    96 
Hình 1.1. Cách tiếp cận để quản lý mục tiêu glucose máu    16
Hình 1.2. Phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA 2014    18
Hình 1.3: Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh chứng Tiêu khát    21
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu tác dụng hạ glucose máu trên chuột nhắt trắng ĐTĐ typ 2    44 
Ảnh 3.1: Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng    66
Ảnh 3.2: Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng    67
Ảnh 3.3: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 1    67
Ảnh 3.4: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 1    68
Ảnh 3.5: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 2     68
Ảnh 3.6: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 2     69
Ảnh 3.7: Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng    69
Ảnh 3.8: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 1     70
Ảnh 3.9: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 2    70