Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.Tế bào thần kinh đệm là một trong hai thành phần quan trọng hợp thành hệ thần kinh trung ương của con nguời. U tế bào thần kinh đệm là một trong những u não nguyên phát trong trục hay gặp nhất, phân chia thành nhóm u bậc thấp (độ I và độ II) và bậc cao (độ III và độ IV) theo tổ chức Y tế thế giới. Đây là những khối u không đồng nhất xuất phát từ tế bào thần kinh đệm, phát triển chủ yếu từ dòng tế bào hình sao (Astrocytoma) và tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglioma). Tỉ lệ mắc mới hàng năm của u nguyên bào thần kinh đệm khoảng 3,2/100.000 dân, chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại u não ác tính nguyên phát, bệnh tiến triển rất nhanh, người bệnh chỉ có thời gian sống trung bình từ 6 tháng tới 1 năm mặc dù đã được điều trị rất tích cực và tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ ở mức 5,5% [1].

Việc điều trị bệnh là sự phối hợp nhiều phương pháp (đa mô thức), trong đó phẫu thuật, xạ trị và hóa trị vẫn là những phương pháp cơ bản [2], [3]. Phẫu thuật là lựa chọn đầu tiên, quan trọng nhất cho các trường hợp u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Ngay cả khi khối u nằm ở những vị trí không có khả năng lấy hết khối u (u thân não, giao thoa thị giác) thì phẫu thuật vẫn được chỉ định nhằm làm giảm thể tích khối u chèn ép, và để xác định bản chất mô bệnh học của khối u. Phẫu thuật có thể là lấy hoàn toàn, gần hoàn toàn, một phần u hoặc sinh thiết u. Nguyên tắc phẫu thuật loại bỏ rộng rãi đối với u thần kinh đệm ác tính đã được thực hiện trong nhiều thập kỷ, từ u tiểu não đến u bán cầu đại não [4], [5]. Mục đích của việc cắt bỏ là loại bỏ càng nhiều khối u càng tốt để giảm bớt ảnh hưởng của khối u và thu được mô não để làm giải phẫu bệnh lý (tiêu chuẩn vàng) [6]. Xạ trị và hóa trị là hai phương pháp điều trị phối hợp, nhằm tiêu diệt những tế bào u còn lại và hạn chế sự tái phát của u [7]. Xạ trị sau phẫu thuật đã phát triển mạnh mẽ trong những thập kỉ qua từ khi lần đầu tiên được áp dụng vào năm 1970 và xạ trị đơn độc được coi như phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho tới năm 2005 [8]. Trước đây khi xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật u thần kinh đệm độ cao, người ta có khuynh hướng xạ trị toàn não. Tuy nhiên, hiện nay cùng với sự tiến bộ của các phương pháp và kỹ thuật xạ trị khác nhau, liệu pháp xạ trị trường chiếu liên quan hay xạ trị trường chiếu khu trú đã trở thành phương pháp xạ trị tiêu chuẩn đối với u tế bào thần kinh đệm độ cao sau phẫu thuật [9]. Hóa trị cũng là một phương pháp có vai trò quan trọng trong điều trị u tế bào thần kinh đệm. Trong lịch sử, phương pháp sử dụng hóa chất đã được nghiên cứu từ lâu nhưng còn nhiều hạn chế do phần lớn các thuốc không thể đi qua hàng rào máu não. Trong đó, các phác đồ procarbazine, lomustine (CCNU), (PCV) vincristine là đã được chứng minh chưa thực sự có hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm so với xạ trị đơn thuần [10], [11]. Nhưng quan điểm điều trị của thế giới có thay đổi lớn khi từ năm 2005, nhiều nghiên cứu cho thấy việc kết hợp xạ trị với Temozolomide kéo dài thời gian sống của bệnh nhân [12]. Hóa trị có thể được thực hiện vào các thời điểm khác nhau so với các phương pháp điều trị khác. Điều trị bổ trợ thường được áp dụng sau phẫu thuật có hoặc không kết hợp xạ trị nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại. Hóa trị cũng có thể được thực hiện đồng thời với các liệu pháp khác như xạ trị. Việc xác định phác đồ điều trị hóa xạ trị cho U tế bào thần kinh đệm bậc cao dựa vào rất nhiều yếu tố như tuổi, tình trạng bệnh lý kết hợp toàn thân, giai đoạn bệnh, các dấu ấn sinh học trong mô bệnh [13].
Trên thế giới, nghiên cứu về đột biến gen và giá trị của đột biến gen trong điều trị tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ đã được tiến hành từ đầu những năm 2000 và ngày càng được mở rộng. Kết quả của các nghiên cứu về các loại đột biến gen (IDH, TP53, MGMT, EGFR,…) đã chỉ ra rằng có sự liên quan đến tiên lượng và phác đồ điều trị hóa xạ trị ở những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm [14], [15]. Tại Việt Nam, phương pháp điều trị đa mô thức để điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao đã được áp dụng từ nhiều năm nay tại nhiều cơ sở y tế, nhưng việc ứng dụng vai trò các loại đột biến gen trong việc tiên lượng và xác định phác đồ điều trị phù hợp trong UTBTKĐ với từng bệnh nhân còn hạn chế, vì vậy kết quả điều trị bệnh nhiều khi chưa đạt được hiệu quả tối đa. Hiện nay, có rất ít nhiều công trình khoa học trong nước nghiên cứu đặc điểm và vai trò của các dấu ấn sinh học (IDH, TP53, MGMT…) trong chẩn đoán và điều trị UTBTKĐ bậc cao. Các nghiên cứu trong và ngoài nước chủ yếu đánh giá đơn lẻ giá trị và vai trò từng loại đột biến gen và chưa có nghiên cứu nào đánh giá đặc điểm và vai trò kết hợp của các loại đột biến gen thường gặp (IDH, TP53, MGMT) ở bệnh UTBTKĐ bậc cao. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT u tế bào thần kinh đệm bậc cao.
2. Đánh giá kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị.

MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    4
1.1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT    4
1.1.1. Trên thế giới    4
1.1.2. Trong nước    6
1.2. Phân loại u tế bào thần kinh đệm    7
1.3. Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm    9
1.3.1. Lâm sàng    9
1.3.2. Cộng hưởng từ    11
1.4. Đặc điểm và vai trò của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao    16
1.4.1. Đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao    16
1.4.2. Đột biến TP53 ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao    20
1.4.3. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT ở bệnh nhân UTBTKĐ độ cao    23
1.5. Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao    26
1.5.1. Phẫu thuật    26
1.5.2. Xạ trị    32
1.5.3. Hóa trị    38
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    43
2.1. Đối tượng nghiên cứu    43
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn    43
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ    43
2.2. Phương pháp nghiên cứu    44
2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu    45
2.3.1. Đặc điểm lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị    45
2.3.2. Tiến hành điều trị    52
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị    60
2.3.4. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị    62
2.3.5. Một số biến số nghiên cứu khác    63
2.4. Xử lý số liệu    63
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu    64
2.6. Sơ đồ nghiên cứu    66
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    67
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT của bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao    67
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu    67
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân    69
3.1.3. Quá trình điều trị    77
3.2. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị.    79
3.2.1. Đánh giá kết quả điều trị    79
3.2.2. Giá trị tiên lượng của đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao    82
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    99
4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu    99
4.1.1. Tuổi mắc bệnh    99
4.1.2. Giới mắc bệnh    100
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao    101
4.2.1. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân    101
4.2.2. Hình ảnh cộng hưởng từ    105
4.2.3. Kết quả mô bệnh học    110
4.2.4. Kết quả xét nghiệm đột biến gen    110
4.3. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao.    113
4.3.1. Kết quả phẫu thuật    113
4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật    115
4.3.3. Thời gian sống thêm    118
4.3.4. Mối liên quan của các loại đột biến gen với kết quả điều trị và tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao    123
4.4. Hạn chế của nghiên cứu    131
KẾT LUẬN    133
KIẾN NGHỊ    141
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN    142
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC