Nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống và bệnh nhược cơ
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống và bệnh nhược cơ.Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus – SLE) và nhược cơ (Myasthenia Gravis – MG) là bệnh tự miễn hệ thống và cơ quan pho biến, chưa có phương pháp điều trị khỏi.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn được cho là do rối loạn dung nạp miễn dịch làm cho các tế bào lympho T, lympho B tự hoạt hóa, sinh kháng thể, lưu hành và lắng đọng phức hợp miễn dịch trong các mô của cơ thể gây tình trạng viêm mạn tính. Các cơ chế khác bao gồm: trốn tránh dung nạp của tế bào T trợ giúp, xuất hiện của các kháng nguyên cô lập, mất cân bằng chức năng ức chế tế bào T trợ giúp, tác nhân vi sinh, bắt chước phân tử; và hoạt hóa tế bào lympho đa dòng.1-4 Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, các tự kháng thể như kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng dsDNA… gây tổn thương nhiều cơ quan với các triệu chứng đa dạng trong khi ở bệnh nhược cơ, tự kháng thể chống lại thụ thể acetylcholin ở màng sau synap gây yếu cơ, đe dọa tính mạng nếu có nhược cơ hô hấp.5,65,65,6
Dựa trên các cơ chế này, các kế hoạch điều trị bệnh tự miễn phải đạt được hai mục tiêu: (1) loại bỏ khả năng tự miễn dịch và (2) tái tạo các mô / cơ quan bị tổn thương. Hiện tại, các liệu pháp ức chế miễn dịch chẳng hạn như corticosteroid, cyclophosphamid, azathioprin và methotrexate. chỉ làm giảm sự tấn công của các tự kháng thể nhưng không giúp tái tạo các mô bị thương. Mặt khác, còn gây độc trên các mô và ảnh hưởng đến hoạt động của các cơ quan.7,8 Hơn nữa, khoảng 10 – 15 % bệnh nhân bệnh tự miễn kháng với điều trị ức chế miễn dịch.
Ghép tế bào gốc tạo máu với 2 bước quan trọng là điều trị điều kiện hóa và truyền tế bào gốc tạo máu có thể cải thiện khả năng dung nạp miễn dịch đối với các tự kháng nguyên đồng thời kích thích tái tạo mô tổn thương. Nhiều bệnh nhân bệnh tự miễn như xơ cứng bì hệ thống, đa xơ cứng, lupus ban đỏ hệ thống… đã được áp dụng phương pháp điều trị này.9 Đa số các báo cáo đều công bố sự cải thiện lâm sàng và lui bệnh kéo dài ở các bệnh nhân bệnh tự miễn được ghép tế bào gốc tạo máu (cả ghép đồng loài và ghép tự thân). Các nhà khoa học cho rằng hệ miễn dịch được thay thế (trong ghép đồng loài) hoặc khởi động lại (trong ghép tự thân) đã giúp cải thiện tình trạng bệnh. Kể từ ca đầu tiên năm 1995 đến nay, hơn 400 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đã được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, tỉ lệ sống sót chung sau 5 năm trên 70%, trong đó hơn 50% sống không bệnh.10 Số bệnh nhân nhược cơ được ghép tế bào gốc tạo máu đã báo cáo trong y văn là 15 bệnh nhân, trong đó các báo cáo đều cho thấy kết quả lui bệnh kéo dài, cải thiện lâm sàng rõ rệt cùng với việc không cần dùng thuốc điều trị hoặc chỉ dùng ở liều tối thiểu.11,12
Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu đã được ứng dụng điều trị cho bệnh của hệ tạo máu, ung thư…và đã đạt được những thành công nhất định.13-16 Tuy nhiên, cho tới nay chưa có nghiên cứu nào về ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và nhược cơ được công bố. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống và bệnh nhược cơ” nhằm 2 mục tiêu:
1) Đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
2) Đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị bệnh nhược cơ.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống 3
1.1.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống 3
1.1.2. Chan đoán lupus ban đỏ hệ thống 5
1.1.3. Điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện nay 7
1.2. Bệnh nhược cơ 10
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh nhược cơ 11
1.2.2. Chẩn đoán bệnh nhược cơ 14
1.2.3. Điều trị bệnh nhược cơ hiện nay 15
1.3. Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị bệnh tự miễn 18
1.3.1. Tong quan về ghép tế bào gốc tạo máu 18
1.3.2. Cơ sở khoa học của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh tự
miễn 20
1.3.3. Điều trị điều kiện hóa trong ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 26
1.3.4. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh tự
miễn 29
1.3.5. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống32
1.3.6. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ 37
1.3.7. Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu ở Việt Nam 38
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu 40
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 40
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhược cơ 40
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 41
2.2.2. Các bước nghiên cứu 41
2.2.3. Công cụ và phương tiện kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 49
2.2.4. Biến số, chỉ số trong nghiên cứu 55
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu 59
2.2.6. Thời gian nghiên cứu 59
2.2.7. Xử lý số liệu 59
2.2.8. Đạo đức nghiên cứu 59
2.2.9. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu 60
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu và chuẩn bị khối tế bào gốc tạo
máu 62
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 62
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân nhược cơ 63
3.1.3. Đặc điểm huy động tế bào gốc từ tủy xương ra máu ngoại vi 63
3.1.4. Một số chỉ số tế bào máu trước huy động và ngày thu hoạch 64
3.1.5. Kết quả thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi 64
3.1.6. Kết quả xử lý khối tế bào gốc tạo máu chọn lọc CD34+ 65
3.1.7. Chất lượng khối tế bào gốc tạo máu tự thân 66
3.2. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh lupus ban
đỏ hệ thống 67
3.2.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện 67
3.2.2. Điều trị lupus ban đỏ hệ thống sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân..68
3.2.3. Điểm SLEDAI trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 69
3.2.4. Protein niệu trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 69
3.2.5. Đặc điểm cytokin trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 70
3.2.6. Đặc điểm kháng thể tự miễn trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống 71
3.2.7. Đặc điểm tế bào miễn dịch trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống 72
3.2.8. Một số chỉ số tế bào máu của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống trước
và sau ghép 75
3.2.9. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống sau ghép
tế bào gốc tạo máu tự thân 78
3.2.10. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống 79
3.2.11. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 81
3.3. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ82
3.3.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện 82
3.3.2. Điều trị nhược cơ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 83
3.3.3. Điểm nhược cơ trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 84
3.3.4. Kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trước và sau ghép tế bào gốc tạo
máu tự thân 84
3.3.5. Đặc điểm tế bào miễn dịch ở bệnh nhân nhược cơ trước và sau ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân 85
3.3.6. Đặc điểm một số chỉ số tế bào máu ở bệnh nhân nhược cơ trước và sau
ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 87
3.3.7. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhược cơ sau ghép tế bào gốc
tạo máu tự thân 90
3.3.8. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
nhược cơ 91
3.3.9. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân nhược cơ 93
Chương 4. BÀN LUẬN 94
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu và chuẩn bị khối tế bào gốc tạo
máu tự thân 94
4.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 94
4.1.2. Đặc điểm bệnh nhân nhược cơ 95
4.1.3. Bàn luận về quy trình chuẩn bị khối tế bào gốc tạo máu tự thân 97
4.2. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh lupus ban
đỏ hệ thống 103
4.2.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện 103
4.2.2. Điều trị và hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống sau ghép 104
4.2.3. Diễn biến cytokin và kháng thể tự miễn sau ghép 107
4.2.4. Sự phục hồi các tế bào miễn dịch và tế bào máu sau ghép 109
4.2.5. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống sau ghép
tế bào gốc tạo máu tự thân 111
4.2.6. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống 112
4.2.7. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 116
4.3. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhược cơ 117
4.3.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện 117
4.3.2. Điều trị và hoạt động bệnh nhược cơ sau ghép 120
4.3.3. Diễn biến kháng thể kháng thụ thể acetylcholin sau ghép 123
4.3.4. Sự phục hồi các tế bào miễn dịch và tế bào máu ở bệnh nhân nhược cơ
sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 125
4.3.5. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhược cơ sau ghép tế bào gốc
tạo máu tự thân 127
4.3.6. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
nhược cơ 128
4.3.7. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân nhược cơ 131
KẾT LUẬN 133
KIẾN NGHỊ 137
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống 35
Bảng 2.1. Cách cho điểm trong thang điểm SLEDAI 50
Bảng 2.2. Thang điểm MGC 52
Bảng 2.3. Cách cho điểm bộ câu hỏi SF-36 54
Bảng 2.4. Cách tính điểm 8 lĩnh vực chất lượng cuộc sống SF-36 55
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 62
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân nhược cơ 63
Bảng 3.3. Đặc điểm huy động tế bào gốc từ tủy xương ra máu ngoại vi … 63
Bảng 3.4. Chỉ số tế bào máu ngoại vi trước huy động và ngày thu hoạch . 64
Bảng 3.5. Kết quả thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi 64
Bảng 3.6. Kết quả xử lý khối tế bào gốc tạo máu chọn lọc CD34+ 65
Bảng 3.7. Chất lượng khối tế bào gốc tạo máu tự thân 66
Bảng 3.8. Thời gian mọc ghép và nằm viện của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống 67
Bảng 3.9. Điều trị lupus ban đỏ hệ thống sau ghép tế bào gốc tạo máu tự
thân 68
Bảng 3.10. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống sau
ghép 78
Bảng 3.11. Biến cố chung trên lâm sàng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống… 79
Bảng 3.12. Biến cố trên hệ tạo máu, gan, thận; nhiễm trùng ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống 80
Bảng 3.13. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 81
Bảng 3.14. Thời gian mọc ghép và nằm viện của bệnh nhân nhược cơ 82
Bảng 3.15. Điều trị nhược cơ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 83
Bảng 3.16. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhược cơ sau ghép 89
Bảng 3.17. Biến cố chung trên lâm sàng ở bệnh nhân nhược cơ 91
Bảng 3.18. Biến cố trên hệ tạo máu, gan, thận; nhiễm trùng ở bệnh nhân
nhược cơ 92
Bảng 3.19. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân nhược cơ 93
Bảng 4.1. Thời gian mọc ghép, nằm viện của một số bệnh nhân nhược cơ
ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong y văn 119
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Điểm SLEDAI trước và sau ghép 69
Biểu đồ 3.2a. Protein niệu trước và sau ghép của bệnh nhân SLE 1,2,3…. 69
Biểu đồ 3.2b. Protein niệu trước và sau ghép của bệnh nhân SLE04 70
Biểu đồ 3.3 a. Interleukin 6 trước và sau ghép 70
Biểu đồ 3.3b. Interleukin 10 trước và sau ghép 71
Biểu đồ 3.4. Nồng độ kháng thể kháng dsDNA trước và sau ghép 71
Biểu đồ 3.5. Nồng độ kháng thể kháng kháng nhân trước và sau ghép 72
Biểu đồ 3.6a. Tế bào lympho TCD3+ trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 72
Biểu đồ 3.6b. Tế bào lympho TCD4+ trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 73
Biểu đồ 3.6c. Tế bào lympho TCD8+ trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 73
Biểu đồ 3.7. Tế bào lympho B trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 74
Biểu đồ 3.8a. Số lượng bạch cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 75
Biểu đồ 3.8b. Bạch cầu trung tính trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 75
Biểu đồ 3.8c. Bạch cầu lympho trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 76
Biểu đồ 3.8d. Huyết sắc tố trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 76
Biểu đồ 3.8e. Số lượng tiểu cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 77
Điểm nhược cơ trước và sau ghép 84
Kháng thể kháng acetylcholin trước và sau ghép 84
Tế bào lympho TCD3+ trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ85 Tế bào lympho TCD4+ trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ85 Tế bào lympho TCD8+ trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ.. 86 Tế bào lympho B trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 86 Số lượng bạch cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ ..87 Bạch cầu trung tính trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 88 Bạch cầu lympho trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 88 Huyết sắc tố trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 89
Số lượng tiểu cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 89
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống 5
Hình 1.2: Các khuyến nghị của EULAR trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ
thống 10
Hình 1.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược cơ 13
Hình 1.4. Xu hướng ghép tế bào gốc tạo máu trong bệnh tự miễn ở Châu
Âu 22
Hình 1.5. Quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 23
Hình 1.6. Cơ chế tác động của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị
bệnh tự miễn 25
Hình 2.1. Thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi 44
Hình 2.2. Quy trình chọn lọc tế bào gốc CD34+ 45
Hình 2.3. Đếm số lượng tế bào CD34+ trên máy Facs – Calibur 46
Hình 2.4. Sơ đồ nghiên cứu 61
Hình 4.1. Bệnh nhân MG01 trước và sau ghép TBG tạo máu tự thân 128
Nguồn: https://luanvanyhoc.com