Nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da

Tên đề tài luận án: “Nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên”
Chuyên ngành: Gây mê hồi Sức
Mã số: 62720122
Họ và tên nghiên cứu sinh: Bùi Thị Miền
Họ và tên Người hướng dẫn:
1. GS.TS. Nguyễn Quang Tuấn
2. PGS.TS. Bế Hồng Thu
Cơ sở đào tạo: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108
Tóm tắt những đóng góp mới của luận án:
Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên là một tình trạng bệnh lý thường gặp và tần suất ngày càng tăng. Tiên lượng bệnh nhân phụ thuộc rất nhiều vào điều trị sớm và đúng. Trong các biện pháp điều trị nhồi máu cơ tim cấp, việc chỉ định sớm các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và can thiệp động mạch vành kịp thời để tái tưới máu có vai trò rất quan trọng.

Liều nạp clopidogrel liều 600mg đã được chứng minh ở nhiều nghiên cứu là có lợi hơn liều nạp 300mg clopidogrel là gây ức chế TC mạnh hơn và nhanh hơn. Chỉ trong vòng 2 giờ sau khi dùng liều nạp clopidogrel liều 600mg, TC gần như bị ức chế hoàn toàn, giúp làm giảm nguy cơ tắc stent do huyết khối và tác dụng phụ không khác gì so với khi dùng liều nạp 300mg, có nhiều khuyến cáo kể từ năm 2007 về việc dùng liều nạp clopidogrel 600mg trước hay ngay tại thời điểm can thiệp ĐMV nhưng ở Việt Nam rất ít bác sĩ sử dụng liều nạp này do lo ngại tác dụng phụ gây chảy máu của thuốc.
Clopidogrel đã được sử dụng rộng rãi từ nhiều năm nay trong giai đoạn cấp cũng như điều trị duy trì để dự phòng tái phát. Liều lượng và cách dùng thuốc cũng càng ngày được làm rõ. Việc dùng liều nạp sớm clopidogrel đã tỏ ra có hiệu quả, và liều nạp 600mg cũng đã được chứng minh ưu việt hơn so với liều 300mg. Mặc dù đã có khuyến cáo dùng liều nạp clopidogrel 600mg trước can thiệp động mạch vành qua da trong bệnh nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên từ năm 2007, tuy nhiên, trên thực tế tại nước ta, chưa có nghiên cứu hệ thống về liều nạp clopidogrel liều 600mg (thay cho liều nạp 300mg hiện dùng) trước can thiệp tái thông động mạch vành qua da trong xử trí cấp cứu nhồi máu cơ tim. Do vậy, đề tài này có cơ sở khoa học, có tính mới và tính cần thiết.
Nghiên cứu trên 96 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, sử dụng liều nạp clopidogrel 300mg và 600mg trước can thiệp động mạch vành qua da. Thiết kế nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc theo thời gian, có so sánh. Kết quả thu được 96 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên chia làm 2 nhóm, một nhóm dùng liều nạp Plavix 600mg và một nhóm dùng liều nạp Plavix 300mg, số lượng bệnh nhân đủ lớn để kết quả nghiên cứu đáng tin cậy. Tác giả đã đáp ứng được hai mục tiêu nghiên cứu. Đặc biệt là một số kết quả thu được ở nhóm dùng liều nạp Plavix liều 600mg tỏ ra ưu việt hơn liều nạp Plavix 300mg cả trên lâm sàng và cận lâm sàng. Nghiên cứu thu được kết quả:
– Can thiệp động mạch vành qua da ở nhóm bệnh nhân dùng liều nạp 600mg clopidogrel có hiệu quả điều trị cao thể hiện sau can thiệp thay đổi có ý nghĩa thống kê trên các chỉ số: Giảm tỷ lệ bệnh nhân đau ngực, giảm chênh lên của đoạn ST, cải thiện về mức độ dòng chảy động mạch vành (TIMI), mức tưới máu cơ tim (TMP).
– So với liều nạp clopidogrel 300mg, dùng liều nạp clopidogrel liều nạp 600mg trước can thiệp động mạch vành qua da thấy độ ngưng tập tiểu cầu thấp hơn (33 ± 14,5% so với 40,09 ± 18,95%), tỷ lệ đáp ứng với thuốc tốt hơn (45,98 ± 22,69% so với 34,95 ± 18,95%); triệu chứng đau ngực, phân độ NYHA, Killip, độ chênh đoạn ST, dòng chảy động mạch vành (TIMI), mức độ tưới máu cơ tim (TMP) sau can thiệp động mạch vành qua da được cải thiện tốt hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Sử dụng 2 loại liều nạp an toàn, không có tác dụng phụ. Nghiên cứu góp phần chứng minh liều nạp 600mg clopidogrel dùng trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên có hiệu quả hơn liều 300mg và không có khác biệt giữa 2 cách dùng về tác dụng không mong muốn.
– Đây là đề tài nghiên cứu mới không trùng lặp với các nghiên cứu trước đây.
– Tên đề tài phù hợp với nội dung và mục tiêu nghiên cứu, đúng chuyên ngành.
– Các kết quả đưa ra giải quyết được các mục tiêu nghiên cứu.

Tên đề tài luận án: “Nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên”

Cơ chế bệnh sinh chính của hội chứng mạch vành cấp là hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành (ĐMV). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu (TC) tiếp xúc với lớp nội mạc và lõi lipid bên trong mảng xơ vữa, được hoạt hoá dẫn đến hình thành huyết khối (ban đầu là huyết khối trắng, sau đó hình thành thêm mạng lưới fibrin cùng các hồng cầu, tạo nên huyết khối đỏ) từ đó gây hẹp nặng hoặc tắc hoàn toàn ĐMV. Thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu (NTTC) đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự hoạt hoá và kết tập của TC, khâu đầu trong quá trình hình thành nhồi máu cơ tim (NMCT) và là yếu tố quan trọng trong việc phòng chống biến chứng thiếu máu cơ tim quanh thủ thuật can thiệp ĐMV qua da cũng như chống tái hẹp trong stent lâu dài [39], [41], [45]. Đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của clopidogrel, một thuốc ức chế NTTC, làm giảm đáng kể NMCT và biến cố tim mạch xung quanh thủ thuật, đặc biệt là ở những bệnh nhân (BN) có yếu tố nguy cơ cao [40], [88], [98], [99], [112].
Có nhiều nghiên cứu đánh giá cao hiệu quả của việc sử dụng liều nạp clopidogrel 300mg trước can thiệp ĐMV qua da [88], [101], [104], [112] hay dùng thuốc tiêu sợi huyết [105]. Tuy nhiên, khi so sánh liều nạp clopidogrel thông thường (300mg) với liều nạp gấp đôi (600mg), nhiều nghiên cứu cho thấy rằng liều nạp clopidogrel 600mg có tác dụng nhanh hơn, ức chế kết tập TC mạnh hơn và giúp làm cải thiện hiệu quả can thiệp ĐMV qua da trên lâm sàng [31], [45], [98], [99]. Trong nghiên cứu CREDO, dùng liều nạp clopidogrel 300mg trước can thiệp ĐMV trên 6 giờ mới có tác dụng làm giảm tỷ lệ tử vong, NMCT, đột quỵ [112]. Nghiên cứu này chỉ ra rằng liều nạp clopidogrel 300mg phải được sử dụng ít nhất 6 giờ trước khi can thiệp ĐMV mới có tác dụng ức chế TC hữu hiệu. Khoảng thời gian chờ đợi 6 giờ để có tác dụng ức chế TC trước can thiệp ĐMV qua da là quá lâu, gây bất lợi cho những2 BN có chỉ định can thiệp ĐMV qua da, đặc biệt là BN NMCT cấp có ST chênh lên. Chính vì vậy, đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng để giảm bớt thời gian chờ đợi, việc dùng liều nạp clopidogrel 600mg gây ức chế TC mạnh hơn và nhanh hơn. Chỉ trong vòng 2 giờ sau khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg, TC gần như bị ức chế hoàn toàn, giúp làm giảm nguy cơ tắc stent do huyết khối và tác dụng phụ không khác gì so với khi dùng liều nạp clopidogrel 300mg [66], [89], [93], [98], [99], [115], [118]. Dựa vào rất nhiều bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng của liều nạp clopidogrel mà hiện nay đã có nhiều sự đồng thuận dùng liều nạp clopidogrel 600mg trước can thiệp ĐMV qua da [68], [72], [81], [82], [97], [111], [116].
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của liều nạp clopidogrel liều cao (600mg) [45], [57], [58], [89], [98], [99], [115] và đã được đưa vào khuyến cáo từ năm 2007, nhưng trong thực hành lâm sàng ở nước ta còn nhiều bác sĩ e ngại sử dụng liều nạp này do lo ngại về tính an toàn, nhất là biến chứng chảy máu của nó. Mặt khác, trên thực tế tại nước ta, chưa có nghiên cứu có tính chất hệ thống và chi tiết nào về liều nạp clopidogrel 600mg (thay cho liều nạp clopidogrel 300mg) trước can thiệp ĐMV qua da trong xử trí cấp cứu NMCT cấp có ST chênh lên. Xuất phát từ thực tế này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên” nhằm hai mục tiêu:
1. So sánh hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động mạch vành qua da.
2. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm sàng, cận lâm sàng và một số tác dụng không mong muốn

MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 3
1.1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
có ST chênh lên 3
1.1.2. Nguyên nhân, sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim cấp có ST
chênh lên 4
1.1.3. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 5
1.1.4. Chẩn đoán phân biệt nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh
lên 8
1.1.5. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 9
1.1.6. Can thiệp động mạch vành qua da trong điều trị bệnh
nhồi máu cơ tim cấp 14
1.1.7. Các biến chứng của can thiệp động mạch vành qua da 17
1.2. Những đặc tính chính và chức năng của tiểu cầu 21
1.2.1. Đặc điểm chung và cấu trúc của tiểu cầu 21
1.2.2. Những đặc tính chính của tiểu cầu 22
1.2.3. Chức năng của tiểu cầu 22
1.2.4. Ngưng tập tiểu cầu 23
1.3. Các giai đoạn của cơ chế đông – cầm máu 24
1.3.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu 24
1.3.2. Giai đoạn đông máu huyết tương 251.3.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết 28
1.4. Vai trò của các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu trong
bệnh lý tim mạch 29
1.4.1. Aspirin 30
1.4.2. Thuốc đối kháng thụ thể ADP 30
1.4.3. Thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa 31
1.5. Clopidogrel 31
1.5.1. Cơ chế tác dụng của clopidogrel 32
1.5.2. Hấp thu và phân bố 34
1.5.3. Chuyển hoá và thải trừ 34
1.5.4. Cách dùng 34
1.5.5. Các tác dụng không mong muốn của clopidogrel 34
1.5.6. Tương tác thuốc 35
1.5.7. Cơ chế đề kháng clopidogrel 35
1.5.8. Xử trí đề kháng clopidogrel 36
1.6. Một số nghiên cứu về clopidogrel trong bệnh động
mạch vành 36
1.6.1. Các nghiên cứu về clopidogrel ở trong nước 36
1.6.2. Các nghiên cứu về clopidogrel ở nước ngoài 37
1.7. Biến chứng chảy máu 40
1.7.1. Biến chứng chảy máu tại vị trí đường vào can thiệp 40
1.7.2. Biến chứng chảy máu ngoài vị trí can thiệp 40
Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.1. Đối tượng nghiên cứu 43
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 43
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 43
2.2. Phương pháp nghiên cứu 44
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 44
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 44
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu 46
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 522.2.5. Quy trình điều trị và theo dõi bệnh nhân 53
2.2.6. Nội dung và các tiêu chí đánh giá 54
2.2.7. Các định nghĩa và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 55
2.3. Xử lý thống kê số liệu nghiên cứu 63
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 64
2.5. Sơ đồ nghiên cứu 65
Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66
3.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu 66
3.1.1. Phân bố về tuổi, giới giữa hai nhóm 66
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch 67
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm 71
3.1.4. Tính điểm CRUSADE và phân tầng nguy cơ xuất huyết
giữa hai nhóm 73
3.2. So sánh hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel
600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh
nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can
thiệp động mạch vành qua da
74
3.2.1. Số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị của từng nhóm và
giữa hai nhóm 75
3.2.2. Độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị của từng
nhóm và giữa hai nhóm 75
3.2.3. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm 77
3.2.4. Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số lượng
tiểu cầu trước và sau dùng liều nạp clopidogrel giữa hai
nhóm
78
3.3. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da
khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm
sàng, cận lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua
theo dõi
81
3.3.1. Kết quả chụp động mạch vành 81
3.3.2. Kết quả can thiệp động mạch vành giữa hai nhóm 85
3.3.3. Kết quả về lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua
theo dõi 88
3.3.4. Biến chứng và tác dụng không mong muốn 92Chương IV. BÀN LUẬN 93
4.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu 93
4.1.1. Tuổi, giới 93
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch 96
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng 101
4.1.4. Thang điểm nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm 101
4.2. Hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg và
300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi
máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động
mạch vành qua da
102
4.2.1. Số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau
điều trị của từng nhóm và giữa hai nhóm 102
4.2.2. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm 110
4.3. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da
khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm
sàng, cận lâm sàng và một số tác dụng không mong
muốn
112
4.3.1. Kết quả chụp động mạch vành 112
4.3.2. Kết quả can thiệp động mạch vành 114
4.3.3. Kết quả lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua theo
dõi 117
4.3.4. Các biến chứng tim mạch, tác dụng ngoại ý xảy ra trong
thời gian nằm viện và quá trình theo dõi giữa hai nhóm 119
KẾT LUẬN 121
KIẾN NGHỊ 124
Các công trình nghiên cứu khoa học đã công bố có liên quan đến đề
tài luận án
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứ1.3.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết 28
1.4. Vai trò của các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu trong
bệnh lý tim mạch 29
1.4.1. Aspirin 30
1.4.2. Thuốc đối kháng thụ thể ADP 30
1.4.3. Thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa 31
1.5. Clopidogrel 31
1.5.1. Cơ chế tác dụng của clopidogrel 32
1.5.2. Hấp thu và phân bố 34
1.5.3. Chuyển hoá và thải trừ 34
1.5.4. Cách dùng 34
1.5.5. Các tác dụng không mong muốn của clopidogrel 34
1.5.6. Tương tác thuốc 35
1.5.7. Cơ chế đề kháng clopidogrel 35
1.5.8. Xử trí đề kháng clopidogrel 36
1.6. Một số nghiên cứu về clopidogrel trong bệnh động
mạch vành 36
1.6.1. Các nghiên cứu về clopidogrel ở trong nước 36
1.6.2. Các nghiên cứu về clopidogrel ở nước ngoài 37
1.7. Biến chứng chảy máu 40
1.7.1. Biến chứng chảy máu tại vị trí đường vào can thiệp 40
1.7.2. Biến chứng chảy máu ngoài vị trí can thiệp 40
Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.1. Đối tượng nghiên cứu 43
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 43
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 43
2.2. Phương pháp nghiên cứu 44
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 44
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 44
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu 46
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 522.2.5. Quy trình điều trị và theo dõi bệnh nhân 53
2.2.6. Nội dung và các tiêu chí đánh giá 54
2.2.7. Các định nghĩa và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 55
2.3. Xử lý thống kê số liệu nghiên cứu 63
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 64
2.5. Sơ đồ nghiên cứu 65
Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66
3.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu 66
3.1.1. Phân bố về tuổi, giới giữa hai nhóm 66
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch 67
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm 71
3.1.4. Tính điểm CRUSADE và phân tầng nguy cơ xuất huyết
giữa hai nhóm 73
3.2. So sánh hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel
600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh
nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can
thiệp động mạch vành qua da
74
3.2.1. Số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị của từng nhóm và
giữa hai nhóm 75
3.2.2. Độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị của từng
nhóm và giữa hai nhóm 75
3.2.3. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm 77
3.2.4. Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số lượng
tiểu cầu trước và sau dùng liều nạp clopidogrel giữa hai
nhóm
78
3.3. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da
khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm
sàng, cận lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua
theo dõi
81
3.3.1. Kết quả chụp động mạch vành 81
3.3.2. Kết quả can thiệp động mạch vành giữa hai nhóm 85
3.3.3. Kết quả về lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua
theo dõi 88
3.3.4. Biến chứng và tác dụng không mong muốn 92Chương IV. BÀN LUẬN 93
4.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu 93
4.1.1. Tuổi, giới 93
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch 96
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng 101
4.1.4. Thang điểm nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm 101
4.2. Hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg và
300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi
máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động
mạch vành qua da
102
4.2.1. Số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau
điều trị của từng nhóm và giữa hai nhóm 102
4.2.2. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm 110
4.3. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da
khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm
sàng, cận lâm sàng và một số tác dụng không mong
muốn
112
4.3.1. Kết quả chụp động mạch vành 112
4.3.2. Kết quả can thiệp động mạch vành 114
4.3.3. Kết quả lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua theo
dõi 117
4.3.4. Các biến chứng tim mạch, tác dụng ngoại ý xảy ra trong
thời gian nằm viện và quá trình theo dõi giữa hai nhóm 119
KẾT LUẬN 121
KIẾN NGHỊ 124
Các công trình nghiên cứu khoa học đã công bố có liên quan đến đề
tài luận án
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứ