NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN.Xơ gan là một nguyên nhân gia tăng về tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở các nước phát triển. Đây là nguyên nhân gây tử vong phổ biến thứ 14 ở người trưởng thành trên toàn thế giới nhưng là nguyên nhân thứ tư ở Trung Âu; kết quả số ca tử vong mỗi năm trên toàn thế giới là 1,03 triệu ca, ở châu Âu 170000 ca, và 33539 ca ở Hoa Kỳ [1], [2],[3]. 
Ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính tiến triển, xơ gan mất bù trước đây được coi là không thể hồi phục. Việc điều trị xơ gan giai đoạn mất bù cho đến hiện nay vẫn gặp phải nhiều thách thức lớn trong thực hành lâm sàng, trong đó dự phòng và điều trị các biến chứng chiếm vai trò quan trọng. Trên hết, phương pháp tối ưu nhất là ghép gan. Xơ gan là chỉ định chính cho 5500 ca ghép gan mỗi năm ở châu Âu [2]. Tuy nhiên, do sự thiếu hụt gan lành để ghép cùng sự gia tăng số lượng bệnh nhân suy gan mạn tính và phụ thuộc nhiều vào trang thiết bị kỹ thuật của từng khu vực nên danh sách chờ đợi ghép gan ngày càng tăng, cùng với chi phí lớn, bệnh nhân có thể phải chờ đợi nhiều năm mới được ghép gan. Điều đó đòi hỏi chúng ta phải có những chiến lược điều trị mới song song với ghép gan.

Y học tái tạo là một chuyên ngành được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực y học với việc sử dụng các loại tế bào gốc từ nhiều nguồn khác nhau. Khả năng biệt hóa, tính mềm dẻo của chúng là cơ sở cho những liệu pháp điều trị bằng tế bào, chúng có khả năng tự tái tạo bản thân và tự biệt hoá thành các mô chuyên biệt khác nhau. Tủy xương là nơi cư trú của một hỗn hợp các tế bào gốc. Trong các loại tế bào gốc của tuỷ xương có tế bào gốc trung mô (MSC) có khả năng tạo ra các cytokine ức chế hoặc kích thích với các tế bào T điều hòa trong quá trình viêm và xơ, do đó chúng đóng vai trò điều hòa miễn dịch. MSC có thể trực tiếp ngăn chặn sự hoạt hóa của nguồn tế bào chính của ECM, HSCs, thông qua IL-10 và TNF-α có nguồn gốc từ MSC, và cũng có thể gây ra quá trình chết theo chương trình của HSCs thông qua con đường Fas/FasL. Ngoài ra tế bào gốc tạo máu trong tuỷ xương là tế bào gốc trưởng thành có thể phát triển thành bất kỳ loại nào trong ba loại tế bào máu: hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu. HSC có khả năng tự tái tạo bản thân và tự biệt hoá thành các mô chuyên biệt khác như tế bào cơ tim, tế bào nội mô và tế bào tuyến tụy (tính mềm dẻo) khi tiếp xúc với yếu tố kích thích thích hợp [4], [5]. Nhiều nhóm nghiên cứu đã tiến hành các thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào tuỷ xương tự thân ở bệnh nhân bệnh gan để điều trị xơ gan. Tuy nhiên liệu pháp điều trị tái sinh tế bào chưa thực sự trở thành phương thức điều trị thường quy ở bệnh nhân xơ gan [6, 7], [8], [9, 10]. 
Một số thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy những cải thiện về chức năng gan: Kim J. K. và cs mô tả phương pháp truyền tế bào tuỷ xương tự thân ở bệnh nhân xơ gan tiến triển cho kết quả cải thiện về albumin, thang điểm Child-Pugh [11]. Wu C. X. và cs phân tích gộp tổng cộng có 15 nghiên cứu được chọn trong số 1903 nghiên cứu tiềm năng cho thấy việc ghép BMSC tự thân cải thiện đáng kể AST, bilirubin toàn phần, albumin, thời gian prothrombin, aPTT, điểm số Child-Pugh và điểm MELD. Phân tích phân nhóm đề cập đến đường truyền vào gan cho thấy truyền động mạch làm tăng hiệu quả điều trị hơn truyền tĩnh mạch. Hiệu quả điều trị đạt được sau 2–4 tuần sau cấy ghép, hiệu quả kéo dài trong 24 tuần nhưng không quá 48 tuần [12].
Tại Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về tế bào gốc trong nhiều lĩnh vực khác nhau, tuy nhiên chưa có công trình nghiên cứu nào về vai trò của tế bào gốc tuỷ xương tự thân trong điều trị bệnh nhân xơ gan. Xuất phát từ thực tiễn trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: 
Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả thu gom và đặc điểm thu gom khối tế bào gốc tuỷ xương ở bệnh nhân xơ gan do HBV.
Mục tiêu 2: Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân xơ gan do HBV bằng phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân. 

MỤC LỤC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng 
Danh mục biểu đồ 
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1:  TỔNG QUAN    3
1.1. Đại cương xơ gan    3
1.1.1. Dịch tễ xơ gan    3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh xơ gan do HBV    4
1.1.3. Phân loại xơ gan theo các thang điểm    10
1.1.4. Tiến triển xơ gan    13
1.2. Các biến chứng của xơ gan    14
1.2.1. Cổ trướng và các biến chứng liên quan    14
1.2.2. Chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản    15
1.2.3. Bệnh não gan    16
1.2.4. Ung thư biểu mô tế bào gan    16
1.2.5. Suy gan cấp tính    17
1.3. Điều trị xơ gan    17
1.3.1. Giai đoạn xơ gan còn bù    17
1.3.2. Giai đoạn xơ gan mất bù    18
1.4. Tế bào gốc    22
1.4.1. Khái niệm    22
1.4.2. Phân loại tế bào gốc    22
1.4.3. Lịch sử ứng dụng lâm sàng của tế bào gốc    23
1.5. Tủy xương    25
1.5.1. Cấu trúc tủy xương    25
1.5.2. Các loại tế bào gốc của tủy xương    26
1.5.3. Tế bào gốc tạo máu    27
1.5.4. Tế bào gốc trung mô    30
1.6. Cơ chế tác dụng của tế bào gốc trong điều trị xơ gan    31
1.7. Tế bào gốc tuỷ xương trong điều trị xơ gan, phương pháp tách chiết và các nghiên cứu về tế bào gốc tại Việt Nam.    33
1.7.1. Tế bào gốc tuỷ xương tự thân trong điều trị xơ gan    33
1.7.2. Phương pháp tách chiết khối tế bào gốc tuỷ xương    35
1.7.3. Các nghiên cứu về tế bào gốc tại Việt Nam    36
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    38
2.1. Đối tượng nghiên cứu    38
2.2. Phương pháp nghiên cứu    39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu    39
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu    39
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu    39
2.3.4. Thời gian nghiên cứu    40
2.3.5. Các bước tiến hành    40
2.2.6. Các chỉ tiêu nghiên cứu    52
2.2.7. Xử lý số liệu    59
2.2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu    59
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    61
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu    61
3.2. Kết quả thu gom và đặc điểm khối tế bào gốc tuỷ xương tự thân    68
3.2.1. Kết quả thu gom    68
3.2.2. Đặc điểm khối tế bào gốc của đối tượng nghiên cứu    68
3.3. Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương    76
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    88
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu    88
4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới    88
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng    90
4.2. Đặc điểm và kết quả thu gom khối tế bào gốc tuỷ xương    95
4.3. Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương    102
4.4. Hạn chế của nghiên cứu    113
KẾT LUẬN    114
1. Đặc điểm và kết quả thu gom khối tế bào gốc    114
2. Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân điều trị bệnh nhân xơ gan    114
KIẾN NGHỊ    116
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC