Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận.Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease – CKD) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng trên toàn cầu. Hiện nay, điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối bằng ghép thận là một lựa chọn được ưu tiên với những lợi ích vượt trội mà nó đem lại cho người bệnh. Những người bệnh ghép thận được cải thiện cả chất lượng cuộc sống và tuổi thọ so với điều trị bằng phương pháp lọc máu chu kỳ, và thực sự nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng ghép thận là một lựa chọn tốt hơn cho tất cả các nhóm tuổi so với lọc máu [1], [2], [3], [4].
Sự hồi phục chức năng thận ghép là vấn đề quan tâm hàng đầu của các nhà lâm sàng. Các yếu tố liên quan chủ yếu đến sự hồi phục chức năng thận ghép gồm: yếu tố người hiến, mẫn cảm trước ghép của người nhận, hòa hợp miễn dịch trước ghép. Thông thường chức năng thận sẽ hồi phục hoàn toàn và trở về bình thường trong 7 ngày sau ghép. Các bất thường chức năng thận giai đoạn đầu sau ghép được chú ý là trì hoãn chức năng thận và thải ghép cấp.
Hòa hợp miễn dịch trong ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng đóng vai trò quan trọng đối với sự thành công cuộc mổ ghép và kéo dài đời sống tạng ghép. Nhóm máu ABO và kháng nguyên hòa hợp tổ chức (HLA – Human Leucocyte Antigen) là hai yếu tố miễn dịch quan trọng [5], [6]. Ngày nay, với sự ra đời của các nhóm thuốc ức chế miễn dịch và các quy trình giải mẫn cảm trước ghép đã dần khắc phục những tác động bất lợi do yếu tố miễn dịch gây ra đối với người bệnh, đem lại thành công trong ghép thận không tương thích nhóm máu [7].
Trì hoãn chức năng thận ghép (Delayed graft function – DGF) là một biến chứng phổ biến sau ghép. DGF đề cập đến tình trạng tổn thương thận cấp tính xảy ra trong tuần đầu tiên của quá trình ghép thận. DGF có liên quan đến tỷ lệ thải ghép cấp tính cao hơn và thời gian sống sót của mảnh ghép ngắn hơn [8], [9], [10]. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện DGF sau ghép trong đó phải kể đến yếu tố người hiến, người nhận, bảo quản tạng ghép và cuộc phẫu thuật [8], [10], [11], [12].
Sau ghép, hệ thống miễn dịch sẽ nhận ra thận ghép là “lạ” đối với cơ thể và một loạt các phản ứng miễn dịch xảy ra nhằm thải loại mảnh ghép. Nếu không được ức chế miễn dịch đầy đủ hoặc không tuân thủ điều trị sau ghép, sự biến đổi các yếu tố miễn dịch xảy ra đặc biệt là trên những người bệnh mức độ hòa hợp miễn dịch kém trước ghép (hòa hợp nhóm máu, hòa hợp HLA). Kết quả của quá trình trên là sản xuất kháng thể đặc hiệu người cho, tác động đến mảnh ghép dẫn đến thải ghép và mất mảnh ghép [12], [13], [14].
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về kháng thể đặc hiệu HLA người cho ở bệnh nhân ghép thận để đánh giá nguy cơ miễn dịch và biến cố liên quan. Sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu HLA người cho (HLA-DSA) trước và sau ghép đều là yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sự thành công của cuộc ghép và tiên lượng sống còn của tạng ghép. Tại Việt Nam, hiện có ít nghiên cứu về vấn đề miễn dịch ghép, mối liên quan với chức năng thận ghép và sự xuất hiện kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho sau ghép. Chính vì những lý do trên, tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm kháng thể kháng HLA trước ghép và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận từ người cho sống.
2. Đánh giá mối liên quan của kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trong 6 tháng đầu sau ghép.
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1.ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 3
1.1.1.Khái niệm bệnh thận mạn tính, suy thận mạn tính, bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối 3
1.1.2.Phương pháp ghép thận điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối………………5
1.2.MIỄN DỊCH TRONG GHÉP THẬN 8
1.2.1.Cơ sở khoa học cho các xét nghiệm miễn dịch 8
1.2.2.Các xét nghiệm miễn dịch trong ghép thận 14
1.2.3.Biến đổi cấu trúc và chức năng thận ghép liên quan đến hòa hợp miễn dịch …………………………………………………………………………..19
1.2.5.Kiểm soát các phản ứng miễn dịch bất lợi ở người bệnh sau ghép thận 28
1.3.NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 34
1.3.1.Nghiên cứu nước ngoài 34
1.3.2.Nghiên cứu trong nước 36
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 37
2.1.1. Đối tượng 37
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn 37
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 37
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu 38
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu 38
2.2.3. Phương tiện phục vụ nghiên cứu 38
2.2.4. Nội dung các bước tiến hành nghiên cứu 39
2.2.5. Một số tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 43
2.2.6.Xử lý số liệu 50
2.2.7.Đạo đức trong nghiên cứu 51
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 53
3.1.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 53
3.1.2. Một số đặc điểm miễn dịch người nhận thận và người hiến. 57
3.1.3. Đặc điểm chức năng thận sau ghép ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 60
3.2. ĐẶC ĐIỂM HLA, KHÁNG THỂ KHÁNG HLA (PRA) TRƯỚC GHÉP VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH GHÉP THẬN 61
3.2.1. Đặc điểm HLA, PRA trước ghép ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61
3.2.2. Mối liên quan giữa HLA, tiền mẫn cảm (PRA) trước ghép với một số đặc điểm ở người bệnh trước ghép 63
3.2.3. Mối liên quan giữa HLA, tiền mẫn cảm (PRA) trước ghép với một số đặc điểm ở người bệnh sau ghép 67
3.3. ĐẶC ĐIỂM PRA SAU GHÉP VÀ SỰ XUẤT HIỆN KHÁNG THỂ KHÁNG HLA ĐẶC HIỆU NGƯỜI CHO (HLA – DSA) Ở NGƯỜI BỆNH CÓ GIẢM CHỨC NĂNG THẬN TRONG 6 THÁNG ĐẦU SAU GHÉP 71
3.3.1. Một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận ghép trong 6 tháng đầu sau ghép 71
3.3.2. Đặc điểm PRA sau ghép, HLA – DSA và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở nhóm người bệnh có giảm chức năng thận trong 6 tháng đầu sau ghép 77
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 85
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 85
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nguyên nhân suy thận mạn tính 85
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 86
4.1.3. Một số đặc điểm miễn dịch người nhận thận và người hiến 88
4.1.4. Đặc điểm chức năng thận sau ghép ở nhóm BN nghiên cứu 91
4.2. ĐẶC ĐIỂM KHÁNG THỂ KHÁNG HLA TRƯỚC GHÉP VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TỪ NGƯỜI CHO SỐNG 94
4.2.1. Đặc điểm hòa hợp, không hòa hợp HLA và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh ghép thận 94
4.2.2. Đặc điểm kháng thể kháng HLA trước ghép và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận từ người cho sống 97
4.3. MỐI LIÊN QUAN CỦA KHÁNG THỂ KHÁNG HLA ĐẶC HIỆU NGƯỜI CHO Ở BỆNH NHÂN CÓ GIẢM CHỨC NĂNG THẬN TRONG 6 THÁNG ĐẦU SAU GHÉP 102
4.3.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận ghép trong 6 tháng đầu sau ghép. 102
4.3.2. Kháng thể kháng HLA sau ghép ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trong 6 tháng đầu sau ghép 105
KẾT LUẬN 118
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 120
KIẾN NGHỊ 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 122
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính 4
Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính 4
Bảng 1.3 Các yếu tố nguy cơ trì hoãn chức năng thận 21
Bảng 1.4 Phân loại các thuốc ức chế miễn dịch 29
Bảng 2.5 Nồng độ đáy cyclosporine (CO) duy trì sau ghép 43
Bảng 2.6 Nồng độ đỉnh cyclosporine (C2) duy trì sau ghép 44
Bảng 2.7 Nồng độ tacrolimus (C0) duy trì sau ghép 44
Bảng 2.8 Chẩn đoán thiếu máu theo WHO 46
Bảng 2.9 Phân chia mức độ thiếu máu theo KDIGO 2012 46
Bảng 2.10 Ví dụ về cách xác định mức độ hòa hợp và không hòa hợp HLA giữa người cho – người nhận thận ghép 49
Bảng 3.1 Phân bố BN theo nhóm tuổi 53
Bảng 3.2 Phân bố BN theo nguyên nhân bệnh thận mạn tính 54
Bảng 3.3 Phân bố BN theo BMI 54
Bảng 3.4 Phân bố BN theo tình trạng thiếu máu trước ghép 55
Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị bệnh thận mạn tính trước ghép 56
Bảng 3.6 Thời gian điều trị thận nhân tạo và lọc màng bụng ở người bệnh trước ghép thận 57
Bảng 3.7 Phân bố BN theo tiền sử mẫn cảm trước ghép 57
Bảng 3.8 Một số đặc điểm người cho thận 59
Bảng 3.9 Mức độ hòa hợp và không hòa hợp HLA của cặp cho – nhận thận ghép 61
Bảng 3.10 Mức độ hòa hợp và không hòa hợp HLA theo từng locus của cặp cho 62
Bảng 3.11 Đặc điểm tiền mẫn cảm (PRA) và HLA 62
Bảng 3.12 Mối liên quan giữa mức độ hòa hợp và không hòa hợp HLA với quan hệ huyết thống của cặp cho – nhận thận ghép 63
Bảng 3.13 Liên quan giữa PRA trước ghép với giới 64
Bảng 3.14 Liên quan giữa PRA trước ghép với tuổi 64
Bảng 3.15 Liên quan giữa PRA trước ghép với truyền máu 65
Bảng 3.16 Liên quan giữa PRA trước ghép với phương pháp 65
Bảng 3.17 Liên quan giữa PRA trước ghép với tình trạng mang thai ở nhóm bệnh nhân nữ 66
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 3.18 Liên quan giữa PRA trước ghép với nguyên nhân 66
Bảng 3.19 Liên quan giữa PRA trước ghép với tăng huyết áp 67
Bảng 3.20 Hồi quy logistic các yếu tố trước ghép liên quan đến PRA (+) trước ghép 67
Bảng 3.21 Mối liên quan giữa mức độ không hòa hợp HLA với DGF 67
Bảng 3.22 Mối liên quan giữa một số đặc điểm miễn dịch với DGFở nhóm BN nghiên cứu 68
Bảng 3.23 Mối liên quan giữa các chỉ số sinh hóa với PRA theo từng thời điểm theo dõi sau ghép 69
Bảng 3.24 So sánh nồng độ ure, creatinin và MLCT ở nhóm PRA (+) + DGF (+) với nhóm PRA (-) + DGF (-) trong 6 tháng theo dõi 70
Bảng 3.25 Tỷ lệ BN giảm chức năng thận tại các thời điểm theo dõi trong 6 tháng sau ghép 71
Bảng 3.26 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận 72
Bảng 3.27 Đặc điểm miễn dịch trước ghép nhóm BN có giảm chức năng thận sau ghép 73
Bảng 3.28 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận sau ghép 74
Bảng 3.29 Đặc điểm biến đổi các chỉ số huyết học theo thời gian ở nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận sau ghép 75
Bảng 3.30 Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa máu ở nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận sau ghép 76
Bảng 3.31 Đặc điểm protein niệu ở nhóm BN có giảm chức năng thận sau ghép 76
Bảng 3.32 Đặc điểm PRA sau ghép ở nhóm BN giảm chức năng thận theo phân lớp kháng thể 77
Bảng 3.33 Đặc điểm PRA sau ghép ở nhóm BN giảm chức năng thận sau ghép theo sự xuất hiện HLA – DSA 77
Bảng 3.34 Đặc điểm HLA – DSA (+) theo từng phân lớp 78
Bảng 3.35 Đặc điểm HLA – DSA (+) theo MFI 78
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 3.36 So sánh sự biến đổi PRA và sự xuất hiện HLA – DSA ở nhóm BN giảm chức năng thận sau ghép ở thời điểm trước và sau ghép 78
Bảng 3.37 Liên quan PRA, HLA – DSA hình thành sau ghép với quan hệ huyết thống cặp cho – nhận thận ghép 79
Bảng 3.38 Liên quan giữa PRA, HLA – DSA hình thành sau ghép với truyền máu trước và/ hoặc trong, sau ghép 79
Bảng 3.39 Liên quan giữa PRA, HLA – DSA hình thành sau ghép với mức độ hoà hợp HLA cặp cho – nhận thận ghép 80
Bảng 3.40 Liên quan giữa PRA, HLA – DSA hình thành sau ghép với mức độ không hòa hợp HLA cặp cho – nhận thận ghép 80
Bảng 3.41 So sánh một số đặc điểm lâm sàng, CPR ở nhóm BN HLA – DSA (+) và (-) sau ghép 81
Bảng 3.42 So sánh một số đặc điểm miễn dịch trước ghép và quan hệ huyết thống cặp cho – nhận ở nhóm BN có HLA – DSA (+) và (-) sau ghép 82
Bảng 3.43 Mối liên quan giữa sự xuất hiện HLA – DSA (+) và protein niệu tại các thời điểm theo dõi 83
Bảng 3.44 Mối liên quan giữa sự xuất hiện HLA – DQ, DP với protein niệu tại các thời điểm theo dõi 83
Bảng 3.45 Hồi quy logistic các yếu tố liên quan đến xuất hiện HLA – DSA (+) sau ghép 84
Bảng 4.1 Tỷ lệ DGF ở một số nghiên cứu 92
Bảng 4.2 Tỷ lệ kháng thể đặc hiệu HLA người cho xuất hiện sau ghép ở các nghiên cứu 110
Nguồn: https://luanvanyhoc.com