Nghiên cứu mối liên quan giữa resistin, visfatin với một số nguy cơ tim mạch-chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu mối liên quan giữa resistin, visfatin với một số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh do rối loạn nội tiết, chuyển hóa biểu hiện bằng tăng glucose máu mạn tính do giảm tác dụng của insulin tại cơ quan đích, do giảm tiết insulin hoặc phối hợp cả hai. ĐTĐ là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong 10 nguyên nhân hay gặp nhất liên quan đến tử vong trên thế giới [1]. Yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan với ĐTĐ týp 2 gồm  nhiều yếu tố khác như: kháng insulin, tăng glucose máu, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, tăng insulin máu, viêm hệ thống và các yếu tố được tiết ra từ mô mỡ [2]. Mô mỡ tiết ra các nội tiết tố để điều hòa một loạt các quá trình như: quá trình tiêu thụ năng lượng, cảm giác ngon miệng, nồng độ glucose máu, sự nhậy cảm với insulin, phản ứng viêm, và sửa chữa các mô. Các tế bào của cả mô mỡ trắng và mô mỡ vàng be điều tiết các nội tiết tố hoặc là các peptid hoặc các lipid và biểu hiện của mRNA, có hoạt tính sinh học cao tham gia điều hòa nhiều quá trình sinh lý và chuyển hóa. Các adipocytokin gồm: adiponectin, leptin, MCP-1, TNF-α, resistin, visfatin,nhiều adipokin đã được xác định nguồn gốc, cấu trúc, chức năng tác đông lên các mô đích, tuy nhiên còn nhiều adipokin vẫn còn đang được tiếp tục nghiên cứu  … [3]. 

Năm 2001, Resistin được xác định thuộc họ các phân tử protein giàu cysteine (cysteine rich) hay còn gọi là các phân tử giống resistin hoặc FIZZ (found in inflammatory zone). Resitin được tiết ra bởi các tế bào mô mỡ, các đại thực bào ở người và nó có liên quan với kháng insulin, thừa cân, béo phì (TCBP) và ĐTĐ týp 2 và các bệnh tim mạch. Resistin cũng tham gia cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch, gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, phì đại các tế bào cơ trơn thành mạch, viêm động mạch và hình thành các tế bào bọt. Người ta còn thấy resistin còn liên quan với rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ động mạch, tăng huyết áp [4].
Năm 2004 Visfatin được xác định có tên gọi là PBEF (pre-ß cell colony-enhancing factor) có tác dụng enzyme Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase). Visfatin thấy có liên quan với khối mỡ tạng, mối liên quan của visfatin với kháng insulin, TCBP và ĐTĐ và vai trò trong việc dự báo nguy cơ ĐTĐ vẫn chưa rõ [5]. Resistin và visfatin là những mediator tiền viêm quan trọng gây giảm nhạy cảm của insulin, rối loạn chuyển hóa và các biến chứng tim mạch, ngoài ra visfatin được cho là là một adipokin có lợi có tác dụng giống /kích thích tác dụng của insulin [6].
Tuy nhiên cho đến nay mối liên quan của resistin, visfatin với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và thừa cân béo phì vẫn còn là câu hỏi nghiên cứu lớn chưa được giải đáp.
 Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống đã được công nhận, nhưng các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống có liên quan chặt chẽ với kháng insulin, rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ (artherogenic) vẫn còn là ẩn số cần nghiên cứu [7].
Hội chứng tim mạch – chuyển hóa (cardiometabolic syndrome) gồm nhiều rối loạn chuyển hóa, là các yếu tố nguy cơ gây bệnh tim mạch và ĐTĐ. Cơ chế phát sinh hội chứng tim mạch – chuyển hóa chưa biết rõ. Kháng insulin ở nhiều cơ quan là đặc điểm thường gặp của hội chứng tim mạch – chuyển hóa. Tình trạng viêm không do nhiễm khuẩn có liên quan với các tế bào mô mỡ. Tăng vận chuyển axit béo tự do tới gan kích thích gan tăng tổng hợp LDL-cholesterol, triglyceride dẫn đến rối loạn lipid máu. Các chỉ số lipid máu có liên quan với vữa xơ động mạch và các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2. Mặc dù BN ĐTĐ týp 2 đã được điều trị, kiểm soát đa yếu tố, nhưng các yếu tố nguy cơ tim – chuyển hóa vẫn có thể còn tồn tại khó kiểm soát [8]. 
Resistin là một marker sinh học có liên quan đến bệnh sinh các bệnh lý tim mạch, tái hẹp sau can thiệp động mạch vành [9]. 
Visfatin được coi là một mediator gây viêm, có biểu hiện ở các đại thực bào, mảng vữa xơ, có thể kích thích tiết matrix metalloproteinase (MMP)-9 ở bạch cầu đơn nhân [10]. Visfatin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh viêm mạch và làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [11]. Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với thừa cân, béo phì, kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và vai trò của chúng trong cơ chế bệnh sinh kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa vẫn còn nhiều ý kiến chưa đồng thuận. Nghiên cứu gần đây cho thấy rằng visfatin có vai trò bảo vệ tim mạch và có tác dụng giống insulin, tuy nhiên vai trò trong ĐTĐ týp 2 cần được làm sáng tỏ về cơ chế bệnh sinh và khả năng ứng dụng trong lâm sàng  [12], [13], [14]. Câu hỏi đặt ra là mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với các nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 như thế nào, liệu có khả năng dùng các biện pháp can thiệp kháng resistin, hoặc visfatin trong điều trị và dự phòng biến chứng của bệnh hiện vẫn còn bỏ ngỏ. 
 Ở Việt nam đã có một số nghiên cứu về các adipokine như nồng độ leptin, MCP-1, SFRP5, RBP4, IL-18, mRNA29A, 146A, 147A cũng mới được nghiên cứu trong thời gian gần đây. Tuy nhiên vai trò của visfatin, resistin và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa  còn chưa được nghiên cứu [15-19]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa resistin, visfatin với một số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ resistin, visfatin huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

 MỤC LỤC
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình 
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    4
1.1. Đái tháo đường týp 2 và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa    4
1.1.1. Dịch tễ học    4
1.1.2. Yếu tố nguy cơ ĐTĐ týp 2    4
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2    6
1.1.4. Đái tháo đường và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa.    13
1.2. Tổng quan về mô mỡ và vai trò của của các adipocytokin    20
1.2.1. Chức năng nội tiết của mô mỡ    20
1.2.2. Cấu trúc, chức năng của resistin    24
1.2.3. Cấu trúc, chức năng của Visfatin    29
1.2.4. Phương pháp định lượng nồng độ resistin, visfatin và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm    34
1.3. Mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với một số yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 trên thế giới và trong nước    38
1.3.1. Các nghiên cứu về resistin trên thế giới    38
1.3.2. Các nghiên cứu về visfatin trên thế giới    40
1.3.3. Các nghiên cứu tại Việt Nam    42
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    44
2.1. Đối tượng nghiên cứu    44
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu    44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ    47
2.2. Phương pháp nghiên cứu    47
2.2.1.  Địa điểm và thời gian nghiên cứu:    47
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu:    47
2.2.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu    48
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu    48
2.3. Một số tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu    60
2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường    60
2.3.2. Một số chỉ số đánh giá nguy cơ tim mạch chuyển hóa dùng trong nghiên cứu    62
2.4. Xử lý số liệu    66
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu    67
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    69
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu    69
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu    69
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu    71
3.2. Kết quả các chỉ số nguy cơ tim mạch –Chuyển hóa ,chỉ số kháng insulin, cường tiết insulin , nồng độ resistin và visfatin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    82
3.2.1. Kết quả các chỉ số nguy cơ tim mạch –chuyển hóa, chỉ số kháng insulin, cường tiết insulin    82
3.2.2. Kết quả định lượng nồng độ resistin và visfatin huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    90
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ resistin và visfatin huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    93
3.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ resistin và Visfatin huyết thanh với tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    93
3.3.2. Mối liên quan nồng độ Resistin, Visfatin huyết thanh với một số nguy cơ tim mạch- chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    99
3.4. Giá trị chẩn kháng insulin của nồng độ resistin và visfatin huyết thanh    111
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    113
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu    113
4.1.1. Chẩn đoán ĐTĐ và thời gian phát hiện bệnh    113
4.1.2. Tuổi, giới    114
4.1.3. Đặc điểm về chỉ số nhân trắc của bệnh nhân ĐTĐ týp 2    115
4.1.4. Tăng huyết áp ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2    117
4.2. Một số đặc điểm xét nghiệm sinh hoá: glucose máu, HbA1c, lipd máu, kháng insulin và một số chỉ số đánh giá nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở nhóm nghiên cứu    118
4.2.1. Nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    118
4.2.2. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    119
4.2.3. Kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    120
4.2.4. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống và một số chỉ số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.    125
4.3. Vai trò mô mỡ, các adepokin và nồng độ resistin, visfatin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    126
4.3.1. Nồng độ resistin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    127
4.3.2. Nồng độ visfatin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    130
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ resistin và visfatin với một số chỉ số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    133
4.4.1. Mối liên quan giữa nồng độ resistin máu với một số chỉ số ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    133
4.4.2. Mối liên quan giữa nồng độ visfatin máu với một số chỉ số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    139
KẾT LUẬN    144
KIẾN NGHỊ    146
DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ    147
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng     Tên bảng    Trang 
2.1. Phân độ béo phì theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á (2004)    62
2.2. Phân loại HA theo khuyến cáo của JNC VI (1998)    63
2.3. Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu theo khuyến cáo của Hội Tim Mạch học Việt Nam (2008)    64
3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu    69
3.2. Tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian phát hiện bệnh của nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2    70
3.3. Đặc điểm chỉ số nhân trắc của đối tượng nghiên cứu    70
3.4. Phân bố tỷ lệ bệnh nhân có THA ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2    71
3.5.  Kết quả xét nghiệm Glucose, HbA1C, Insulin máu lúc đói của đối tượng nghiên cứu    71
3.6. Kết quả xét nghiệm một số chỉ số lipid máu của đối tượng nghiên cứu    72
3.7.  So sánh kết quả các chỉ số glucose, HbA1c, insulin máu lúc đói của đối tượng thuộc nhóm chứng KTCBP và TCBP    73
3.8. So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc nhóm chứng KTCBP và TCBP    74
3.9. So sánh kết quả các chỉ số Glucose, HbA1C, Insulin máu của đối tượng thuộc phân nhóm bệnh KTCBP và TCBP    75
3.10. So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc phân nhóm bệnh KTCBP và TCBP    76
3.11. So sánh kết quả glucose, HbA1c, insulin máu lúc đói của đối tượng thuộc nhóm chứng KTCBP nhóm bệnh KTCBP    77
3.12. So sánh kết quả lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc nhóm chứng KTCBP nhóm bệnh KTCBP    78
3.13. So sánh kết quả glucose, HbA1c, insulin máu lúc đói của đối tượng thuộc chứng TCBP và nhóm bệnh TCBP    79
3.14. So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc chứng KTCBP và nhóm bệnh TCBP    80
3.15. So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc chứng TCBP và nhóm bệnh TCBP    81
3.16.  So sánh sự biến đổi nồng độ insulin ở nhóm bệnh nhân chẩn đoán lần đầu và nhóm đang điều trị tính theo tứ phân vị của nhóm chứng    82
3.17. So sánh nồng độ insulin lúc đói và tỷ lệ cường tiết insulin ở các bệnh nhân ĐTĐ ty chẩn đoán lần đầu và ĐTĐ đang điều trị (tính theo điểm cắt 12µU/ml)    83
3.18. So sánh các chỉ số kháng insulin giữa nhóm chứng và nhóm bệnh (tính theo HOMA-IR)    84
3.19. So sánh tỷ lệ kháng insulin ở phân nhóm bệnh nhân mới chẩn đoán và đang điều trị (tính theo HOMA-IR≥ tứ phân vị trên của nhóm chứng: ≥2,13)    85
3.20. Tỷ lệ kháng insulin ở các nhóm đối tượng nghiên cứu theo phân nhóm KTCBP và TCBP (tính theo HOMA-IR tứ phân vị trên ≥2,13)    85
3.21. So sánh tỷ lệ kháng insulin ở phân nhóm bệnh nhân mới chẩn đoán và đang điều trị (tính theo điểm cắt HOMA-IR≥2,6)    86
3.22. So sánh tỷ lệ kháng insulin ở phân nhóm bệnh nhân mới chẩn đoán và đang điều trị (tính theo chỉ số Mc Auley < 5,8)    87
3.23. So sánh tỷ lệ kháng insulin ở phân nhóm bệnh nhân mới chẩn đoán và đang điều trị theo chỉ sôTyG (chỉ số TyG≥4,65)    88
3.24. So sánh chỉ số HOMA-ß% ở phân nhóm bệnh nhân mới chẩn đoán và đang điều trị (tính theo điểm cắt ≥116%)    89
3.25. Nồng độ Resistin huyết thanh ở các phân nhóm nghiên cứu    90
3.26.  Nồng độ visfatin huyết thanh ở các phân nhóm nghiên cứu KTCBP, TCBP    91
3.27. Tỷ lệ biến đổi nồng độ visfatin ở các phân nhóm đối tượng nghiên cứu tính theo tứ phân vị nhóm chứng. Giảm (<2,67), Bình thường (2,67-7,48), Tăng (>7,48)    92
3.28. Mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với tuổi bệnh nhân    93
3.29. So sánh tỷ lệ BN có biến đổi nồng độ resistin, visfatin giữa các nhóm tuổi    94
3.30. Mối liên quan giữa nồng độ của resistin và Visfatin với giới    95
3.31. So sánh tỷ lệ biến đổi resistin, visfatin theo giới ở BN ĐTĐ týp 2 (theo tứ phân vị nhóm chứng)    96
3.32. Nồng độ Resistin và Visfatin huyết thanh theo thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ týp 2    97
3.33. Tỷ lệ bệnh nhân tăng nồng độ resistin và visfatin ở nhóm mới chẩn đoán lần đầu và nhóm đang điều trị    98
3.34. Mối liên quan nồng độ Resistin, Visfatin huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 với tình trạng tăng huyết áp    99
3.35. Nồng độ Resistin và Visfatin huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và không có hội chứng chuyển hóa    100
3.36. So sánh nồng độ Resistin và Visfatin huyết thanh với điểm cắt của nồng độ Insulin và một số chỉ số kháng insulin    101
3.37. So sánh nồng độ Resistin và Visfatin huyết thanh ở các nhóm bệnh nhân với các mức nồng độ Glucose, HbA1c    102
3. 38. So sánh nồng độ Resistin và Visfatin huyết thanh giữa các nhóm bệnh nhân với các điểm cắt chỉ số sinh xơ vữa (Atherosclerotic index)    103
3.39. Mối tương quan giữa nồng độ Resistin, visfatin huyết thanh với tuổi, chỉ số nhân trắc ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    104
3.40.  Mối tương quan giữa nồng độ Resistin, visfatin huyết thanh với glucose máu, HbA1C, Insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    106
3.41. Mối tương quan giữa nồng độ Resistin, visfatin huyết thanh với chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    107
3.42. Mối tương quan giữa nồng độ Resistin, visfatin huyết thanh với chỉ số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    109
3.43. Phân tích hồi quy tuyến tính giữa các chỉ số lâm sàng, xét nghiệm với nồng độ resistin, visfatin huyết thanh    110
3.44. Độ nhạy; độ đặc hiệu của Resistin và Visfatin trong chẩn đoán kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    111
 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ    Tên biểu đồ    Trang 
3.1. Mối tương quan giữa nồng độ Resistin huyết thanh với BMI ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    105
3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Resistin huyết thanh với vòng bụng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    105
3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Resistin huyết thanh và chỉ số HOMA-IR ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    107
3.4. Mối tương quan nồng độ Resistin, huyết thanh với chỉ số QUICKI ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    108
3.5. Mối tương quan giữa HOMA-IR và nồng độ Visfatin    108
3.6. Đường cong ROC giá trị chẩn đoán kháng insulin của nồng độ Resistin    111
3.7. Đường cong ROC giá trị chẩn đoán kháng insulin của nồng độ   Vifastin    112