NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ IL-6, IL-17 VÀ TNF-α HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Luận án tiến sĩ y học NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ IL-6, IL-17 VÀ TNF-α HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP.Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc trưng bởi tình trạng sưng khớp, đau khớp và phá hủy màng hoạt dịch khớp, dẫn đến tàn phế nặng nề và tử vong sớm [1]. Đây là một bệnh khớp viêm phổ biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu khoảng 0,5 – 1% dân số [2], do vậy ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế và xã hội.

VKDT là một bệnh tự miễn dịch, với bằng chứng tìm thấy nhiều tự kháng thể một vài năm trước khi có biểu hiện viêm khớp trên lâm sàng [1], [2]. Quá trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo ra các tự kháng thể, từ đó hình thành các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến viêm mạn tính ở màng hoạt dịch [2], [3], [4]. Đồng thời, các phức hợp miễn dịch còn hóa ứng động các tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, và một vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 – 50 % số lượng [2], [5].
Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 1 (Th1) được cho là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Các tế bào Th1 là nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β và tumor necrosis factor (TNF)-α [2].
Gần đây, người ta phát hiện tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17 (Th17), là những tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT chứ không phải là tiểu quần thể tế bào Th2 như quan niệm trước đây. Các tế bào Th17 hoạt hóa là nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6, và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF) [2].
Các cytokine tiền viêm, trong đó có IL-6, TNF-α, thúc đẩy các quá trình bệnh lý ở bệnh nhân VKDT, bao gồm các tổn thương tại khớp, như viêm mạn tính ở màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mòn xương, và các biểu hiện toàn thân, như thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm… [2], [5], [6], [7]. Do vậy, nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT.
IL-17 là một cytokine kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các trung gian hóa học viêm, đồng thời là nhạc trưởng trong mối quan hệ cộng hưởng với các cytokine tiền viêm của cơ thể. Trong vai trò này, IL-17 vừa hoạt hóa các tế bào lympho B sản xuất các tự kháng thể, đồng thời còn hoạt hóa các tế bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine, như IL-1, IL-6, TNF-α và các enzyme phá hủy chất nền sụn khớp (metalloproteinases – MMPs) [8], [9]. Do đó, IL-17 dường như liên quan gián tiếp tới các quá trình bệnh tại chỗ và toàn thân của bệnh nhân VKDT, cho nên nồng độ IL-17 huyết thanh cũng có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh.
Bên cạnh đó, mất cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào lympho T CD4+, bao gồm Th1, Th17 và Tregs (regulatory T cells – các tế bào lympho T điều hòa), cũng là một đặc điểm nổi bật trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT [2]. Các liệu pháp điều trị đích tác động lên IL-6 và TNF-α giúp kiểm soát mức độ hoạt động bệnh, quá trình phá hủy khớp, cũng như tái cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào trên [10]. Tuy nhiên, hiện nay chưa có các thuốc tác động lên IL-17 được được khuyến cáo điều trị bệnh VKDT.
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Nguyễn Huy Thông, Đoàn Văn Đệ, Nguyễn Đặng Dũng (2017). The changes in serum interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Military Pharmaco-Medicine, 42(7): 151-157.
2. Nguyễn Huy Thông, Đoàn Văn Đệ, Nguyễn Đặng Dũng (2017). The changes in serum tumor necrosis factor alpha in patients with rheumatoid arthritis. Journal of Military Pharmaco-Medicine, 42(8): 180-186 .

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1 Bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp 3
1.1.2 Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp 3
1.1.3 Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp 4
1.1.4 Điều trị viêm khớp dạng thấp 5
1.1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp 7
1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp 9
1.2.1 Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 9
1.2.2 Tổn thương giải phẫu bệnh 14
1.3 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 18
1.3.1 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch 18
1.3.2 Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình phá hủy khớp 24
1.4. Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước 28
1.4.1 Các nghiên cứu ở nước ngoài 28
1.4.2 Các nghiên cứu ở Việt Nam 30
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32
2.1 Đối tượng nghiên cứu 32
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 32
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33
2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 33
2.2 Phương pháp nghiên cứu 33
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33
2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 33
2.2.3 Qui trình nghiên cứu 33
2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 36
2.3 Các xét nghiệm thường qui 39
2.3.1 Công thức máu 39
2.3.2 Nồng độ CRP huyết tương 39
2.3.3 Tốc độ lắng hồng cầu 40
2.3.4 Yếu tố thấp huyết thanh 40
2.3.5 Nồng độ anti-CCP huyết tương 40
2.3.6 Chụp X quang 41
2.4 Phương pháp xét nghiệm cytokine 41
2.4.1 Vật liệu xét nghiệm 41
2.4.2 Phương pháp định lượng cytokine 43
2.5 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 45
2.5.1 Tiêu chuẩn phân loại ACR 1987 45
2.5.2 Công thức tính các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 45
2.5.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 47
2.5.4 Tiêu chuẩn đánh giá mục tiêu điều trị 47

2.5.5
Tiêu chuẩn EULAR đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
47
2.5.6 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo EULAR 48
2.6 Phác đồ điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 48
2.7 Xử lý số liệu 50
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 51
2.9 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 52
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 53
3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 56
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 56
3.2.2 Đặc điểm nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh 59
3.3 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66
3.3.1 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66
3.3.2 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 73
3.3.3 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 76
Chương 4: BÀN LUẬN 83
4.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 83

4.2
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
85
4.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 85
4.2.2 Đặc điểm nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết thanh 90

4.3 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 101
4.3.1 Liên quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 101
4.3.2 Liên quan giữa nồng độ TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 105

4.3.3 Liên quan giữa nồng độ IL-17 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 107
4.3.4 Liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh với điều trị chuẩn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 111
KẾT LUẬN 119
KIẾN NGHỊ 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 122
TÀI LIỆU THAM KHẢO 123