Nghiên cứu sự biểu lộ của các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA và đối chiếu với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu sự biểu lộ của các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA và đối chiếu với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày.Ung thư dạ dày là một bệnh ung thư thường gặp và có tỷ lệ tử vong cao trên thế giới. Trong năm 2020 có hơn một triệu ca ung thư dạ dày mắc mới và ước tính có khoảng 769.000 ca tử vong, đứng thứ 5 về tỷ lệ mắc và thứ 4 về tỷ lệ tử vong trên toàn cầu do ung thư [106]. Tại Việt Nam, số ca ung thư dạ dày mắc mới là 17906 trường hợp trong năm 2020 [54]. Tỷ lệ tử vong do ung thư dạ dày cho cả nam và nữ đứng thứ ba trong các bệnh ung thư ở Việt Nam, sau ung thư gan và ung thư phổi [54]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị nhưng tiên lượng ung thư dạ dày hiện nay vẫn còn xấu, đặc biệt là ung thư dạ dày tiến triển. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm trung bình chỉ khoảng 10% [73].

Một trong những liệu pháp điều trị ung thư được đặc biệt quan tâm hiện nay là điều trị nhắm đích các phân tử liên quan đến cơ chế phát sinh ung thư. Điển hình là HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 – thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2) đã được chỉ ra là có biểu lộ quá mức cũng như liên quan đến tiên lượng xấu trong nhiều loại ung thư khác nhau trong đó có ung thư dạ dày [60]. Tương tự như vậy, C-MET là một protein quan trọng trong con đường tín hiệu tăng trưởng biểu mô của tế bào ung thư dạ dày. Sự biểu lộ quá mức của C-MET đã được chỉ ra là có liên quan tới tiên lượng xấu và là đích hứa hẹn trong điều trị ung thư dạ dày [19]. Bên cạnh đó, PCNA (Proliferating cell nuclear antigen – Kháng nguyên nhân tăng sinh) được biết đến như một protein giữ vai trò quan trọng trong sự phân chia, tăng trưởng của tế bào. Rối loạn sự biểu hiện của PCNA đã được tìm thấy trong nhiều dạng ung thư khác nhau. Biểu lộ PCNA cao có liên quan với các đặc điểm lâm sàng và được cho là một chỉ số tiên lượng ở bệnh nhân ung thư dạ dày [129].
Trong những năm gần đây, hóa mô miễn dịch đã có bước phát triển vượt bậc đóng góp đáng kể vào thực tiễn điều trị ung thư dạ dày. Hoá mô miễn dịch cũng đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị cũng như trong nghiên cứu tại2 Việt Nam điển hình như trường hợp của HER2. Tuy nhiên những nghiên cứu về dấu ấn C-MET và PCNA trên các bệnh nhân ung thư dạ dày của Việt Nam còn chưa được đề cập nhiều. Và sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày tại Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào được công bố. Ngoài ra xét nghiệm hóa mô miễn dịch hiện nay vẫn còn tốn kém, chưa được thực hiện một cách phổ biến cho tất cả các bệnh nhân. Do đó cần có thêm những thông tin về mối liên quan giữa sự biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA với một số xét nghiệm được thực hiện phổ biến hơn để gián tiếp tiên lượng cũng như lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp với bệnh nhân ung thư dạ dày. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự biểu lộ của các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA và đối chiếu với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu sự biểu lộ của các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày nhuộm bằng hóa mô miễn dịch.
2. Đối chiếu sự biểu lộ các dấu ấn C-MET, HER2, PCNA với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………………. i
LỜI CẢM ƠN ……………………………………………………………………………………….. ii
MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT…………………………………………………………………… iii
MỤC LỤC…………………………………………………………………………………………….. iv
DANH MỤC CÁC BẢNG………………………………………………………………………. viii
DANH MỤC HÌNH ……………………………………………………………………………….. xi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ………………………………………………………………………….. xii
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………… 3
1.1. Dịch tễ ung thư dạ dày ……………………………………………………………………… 3
1.1.1. Trên thế giới…………………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Việt Nam ……………………………………………………………………………………… 4
1.2. Các yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày ………………………………………………. 4
1.2.1. Helicobacter pylori ……………………………………………………………………….. 4
1.2.2. Yếu tố môi trường …………………………………………………………………………. 5
1.2.3. Yếu tố khác …………………………………………………………………………………. 6
1.3. Cơ chế bệnh sinh của ung thư dạ dày …………………………………………………. 6
1.4. Phân loại ung thư dạ dày…………………………………………………………………… 7
1.4.1. Vị trí ……………………………………………………………………………………………. 8
1.4.2. Hình ảnh đại thể ……………………………………………………………………………. 8
1.4.3. Vi thể…………………………………………………………………………………………… 9
1.5. Chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày …………………………………………………. 13
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng …………………………………………………………………… 13
1.5.2. Triệu chứng cận lâm sàng ………………………………………………………………. 14
1.5.3. Điều trị ung thư dạ dày ………………………………………………………………….. 16
1.6. Hóa mô miễn dịch trong UTDD ………………………………………………………… 18
1.7. C-MET, HER2, PCNA và sự bộc lộ của chúng trong ung thư dạ dày …….. 19v
1.7.1. C-MET trong ung thư dạ dày………………………………………………………….. 19
1.7.2. HER2 trong ung thư dạ dày ……………………………………………………………. 25
1.7.3. PCNA trong ung thư dạ dày……………………………………………………………. 28
1.8. Các nghiên cứu có liên quan ……………………………………………………………… 33
1.8.1. Các nghiên cứu trong nước có liên quan ………………………………………….. 33
1.8.2. Các nghiên cứu quốc tế có liên quan ……………………………………………….. 33
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………….. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………….. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn………………………………………………………………………. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………………… 39
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu………………………………………………………. 39
2.3. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………… 39
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………….. 39
2.3.2. Cỡ mẫu ………………………………………………………………………………………… 40
2.3.3. Phương tiện nghiên cứu …………………………………………………………………. 40
2.3.4. Các bước tiến hành nghiên cứu……………………………………………………….. 41
2.4. Chỉ số và biến số nghiên cứu …………………………………………………………….. 46
2.4.1. Tên các biến số và chỉ số nghiên cứu……………………………………………….. 46
2.4.2. Định nghĩa và giải thích các biến số và chỉ số nghiên cứu………………….. 47
2.5. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………………. 60
2.6. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………………. 60
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………… 62
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ung thư dạ dày …………… 62
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………………………. 62
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu…………………………………… 63vi
3.1.3. Đặc điểm hình ảnh nội soi………………………………………………………………. 65
3.1.4. Đặc điểm mô bệnh học…………………………………………………………………… 66
3.1.5. Đặc điểm giai đoạn ung thư dạ dày………………………………………………….. 68
3.2. Sự biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong ung thư dạ dày ……………. 69
3.3. Đối chiếu sự biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc điểm lâm sàng
hình ảnh nội soi và mô bệnh học………………………………………………………………. 74
3.3.1. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với giới tính ………………. 74
3.3.2. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với tuổi……………………… 75
3.3.3. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA đặc điểm lâm sàng……………….76
3.3.4. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2, PCNA với hình ảnh nội soi……….. 80
3.3.5. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm mô bệnh học …82
3.3.6. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm giai đoạn
ung thư………………………………………………………………………………………………….. 88
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN…………………………………………………………………….. 92
4.1. Đặc điểm lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ung thư dạ dày …………………….. 92
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ………………………………………. 92
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng………………………………………………………………………… 93
4.1.3. Đặc điểm hình ảnh nội soi………………………………………………………………. 95
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học…………………………………………………………………… 96
4.2. Sự biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong UTDD …………………………. 98
4.2.1. Sự biểu lộ của C-MET trong UTDD………………………………………………… 98
4.2.2. Sự biểu lộ của HER2 trong UTDD ………………………………………………….. 100
4.2.3. Sự biểu lộ của PCNA trong UTDD …………………………………………………. 101
4.2.4. Sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong UTDD………………. 103vii
4.3. Đối chiếu sự biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc điểm lâm sàng,
hình ảnh nội soi và mô bệnh học………………………………………………………………. 105
4.3.1. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với giới tính ………………. 105
4.3.2. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với tuổi……………………… 107
4.3.3. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với triệu chứng lâm sàng ……109
4.3.4. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm nội soi……. 110
4.3.5. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với đặc điểm mô bệnh học …112
4.3.6. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET, HER2 và PCNA với giai đoạn ung thư….. 120
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………… 124
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………………….. 126
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Phân loại ung thư dạ dày của TCYTTG năm 2019 ……………………… 50
Bảng 2.2. Các giai đoạn TNM của ung thư dạ dày …………………………………….. 56
Bảng 2.3. Giai đoạn bệnh ung thư dạ dày …………………………………………………. 57
Bảng 2.4. Điểm hóa mô miễn dịch cho biểu hiện C-MET trong UTDD………… 58
Bảng 2.5. Điểm hóa mô miễn dịch cho biểu hiện PCNA trong UTDD …………. 59
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân UTDD………………………………………. 62
Bảng 3.2. Tiền sử bệnh lý dạ dày của bệnh nhân UTDD …………………………….. 63
Bảng 3.3. Lý do bệnh nhân vào viện…………………………………………………………. 63
Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân UTDD………………………………. 64
Bảng 3.5. Phân loại mô bệnh học UTDD theo Lauren ………………………………… 66
Bảng 3.6. Phân loại mô bệnh học UTDD theo Tổ chức Y tế Thế giới 2019…… 66
Bảng 3.7. Đặc điểm giai đoạn của bệnh nhân UTDD theo AJCC 2017…………. 68
Bảng 3.8. Sự biểu lộ của C-MET trong ung thư dạ dày ………………………………. 69
Bảng 3.9. Sự biểu lộ của HER2 trong ung thư dạ dày…………………………………. 70
Bảng 3.10. Sự biểu lộ của PCNA trong ung thư dạ dày ………………………………. 72
Bảng 3.11. Sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2 và PCNA trong ung thư dạ dày ..73
Bảng 3.12. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với giới tính bệnh nhân…………………. 74
Bảng 3.13. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với giới tính bệnh nhân …………………… 74
Bảng 3.14. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với giới tính bệnh nhân…………………… 74
Bảng 3.15. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với tuổi bệnh nhân ……………………….. 75
Bảng 3.16. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với tuổi bệnh nhân………………………….. 75
Bảng 3.17. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với tuổi bệnh nhân………………………… 76
Bảng 3.18. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với triệu chứng lâm sàng ………………. 76
Bảng 3.19. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với triệu chứng lâm sàng…………………. 77
Bảng 3.20. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với triệu chứng lâm sàng ………………… 78
Bảng 3.21. Đối chiếu sự đồng biểu lộ C-MET, HER2, PCNA với triệu chứngix
lâm sàng………………………………………………………………………………………………… 79
Bảng 3.22. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với đặc điểm hình ảnh nội soi………………..80
Bảng 3.23. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với đặc điểm hình ảnh nội soi ………………….80
Bảng 3.24. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với đặc điểm hình ảnh nội soi………………….81
Bảng 3.25. Đối chiếu sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc
điểm hình ảnh nội soi ……………………………………………………………………….. 81
Bảng 3.26. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với đặc điểm mô bệnh học theo phân
loại Lauren…………………………………………………………………………………………….. 82
Bảng 3.27. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với đặc điểm mô bệnh học theo phân
loại TCYTTG ………………………………………………………………………………………… 82
Bảng 3.28. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET độ biệt hóa khối u ………………………… 83
Bảng 3.29. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với đặc điểm mô bệnh học theo phân
loại Lauren…………………………………………………………………………………………….. 83
Bảng 3.30. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với đặc điểm mô bệnh học theo phân
loại TCYTTG ………………………………………………………………………………………… 84
Bảng 3.31. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 độ biệt hóa khối u…………………………… 84
Bảng 3.32. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với đặc điểm mô bệnh học theo Phân
loại Lauren…………………………………………………………………………………………….. 85
Bảng 3.33. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với đặc điểm mô bệnh học theo phân
loại TCYTTG ………………………………………………………………………………………… 85
Bảng 3.34. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với độ biệt hóa khối u…………………….. 86
Bảng 3.35. Đối chiếu sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc điểm
mô bệnh học theo phân loại Lauren………………………………………………………….. 86
Bảng 3.36. Đối chiếu sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với đặc điểm
mô bệnh học theo phân loại TCYTTG………………………………………………………. 87
Bảng 3.37. Đối chiếu sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với độ biệt
hóa khối u……………………………………………………………………………………………… 87
Bảng 3.38. Đối chiếu sự biểu lộ C-MET với giai đoạn ung thư……………………. 88x
Bảng 3.39. Đối chiếu sự biểu lộ HER2 với giai đoạn ung thư ……………………… 89
Bảng 3.40. Đối chiếu sự biểu lộ PCNA với giai đoạn ung thư……………………… 90
Bảng 3.41. Đối chiếu sự đồng biểu lộ của C-MET, HER2, PCNA với giai đoạn
ung thư………………………………………………………………………………………………….. 91xi
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi, giới tính đối với ung thư dạ dày năm
2020. Nguồn: GLOBOCAN 2020 ……………………………………………………………. 3
Hình 1.2. Số ca ung thư mắc mới Việt Nam 2020 …………………………………………….4
Hình 1.3. Cơ chế bệnh sinh của ung thư dạ dày ………………………………………… 7
Hình 1.4. Tổ hợp tín hiệu C-MET ……………………………………………………………. 21
Hình 1.5. Con đường dẫn tín hiệu HGF/ C-MET và các chiến lược can thiệp
điều trị …………………………………………………………………………………………………. 25
Hình 1.6. Liệu pháp nhắm đích trastuzumab trong ung thư ………………………… 28
Hình 1.7. Cấu trúc PCNA ………………………………………………………………………. 29
Hình 2.1. Máy cắt Microtome Leica RM 2245…………………………………………… 41
Hình 2.2. Hệ thống phân loại đại thể ung thư dạ dày của Borrmann ……………. 49
Hình 2.3. Phân loại ung thư biểu mô dạ dày theo Lauren …………………………… 50
Hình 2.4. UTBMT thể ống nhỏ ……………………………………………………………….. 52
Hình 2.5. UTBMT thể nhầy ……………………………………………………………………. 52
Hình 2.6. UTBMT thể nhú ……………………………………………………………………… 53
Hình 2.7. UTBM thể tế bào nhẫn …………………………………………………………….. 53
Hình 2.8. UTBMTDD biệt hóa cao ……………………………………………………. 54
Hình 2.9. UTBMTDD biệt hóa vừa ……………………………………………………. 54
Hình 2.10. UTBMTDD biệt hóa thấp …………………………………………………. 55
Hình 3.1. Sự biểu hiện C-MET (0 và 1+) trên mẫu bệnh phẩm UTDD …………. 69
Hình 3.2. Sự biểu hiện C-MET (2+ và 3+) trên mẫu bệnh phẩm UTDD……….. 70
Hình 3.3. Sự biểu hiện HER2 (0 và 1+) trên mẫu bệnh phẩm UTDD……………. 71
Hình 3.4. Sự biểu hiện HER2 (2+ và 3+) trên mẫu bệnh phẩm UTDD …………. 71
Hình 3.5. Sự biểu hiện PCNA (0 và 1+) trên mẫu bệnh phẩm UTDD…………… 72
Hình 3.6. Sự biểu hiện PCNA (2+ và 3+) trên mẫu bệnh phẩm UTDD…………. 7