Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

Luận án Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập.Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việcthành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mốiliên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản xuất…) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in vivo…). Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng lại cần độ rã thấp), có trường hợp một nguyên nhân cho nhiều kết quả (HPMC chođộ nhớt và chỉ số khúc xạ), một kết quả do nhiều nguyên nhân (độ cứng do lực nén, tá dược dính…). Ngày nay, việc xây dựng công thức bào chế hay quy trình sản xuất có thể được thực hiện một cách khoa học hơn. Một mặt, nhà bào chế phải cân nhắc nhiều yếu tố liên quan đến thành phần công thức (loại và lượng của mỗi nguyên liệu) cũng như điều kiện sản xuất (loại thiết bị và thông số, phương pháp điều chế).

Mặt khác nhà bào chế cũng phải xem xét nhiều tính chất đối với mỗi dược phẩm(các chỉ tiêu kiểm nghiệm, tác dụng in vitro…). Từ đó, nhà bào chế sẽ thiết kế mô hình thực nghiệm, tiến hành bào chế và kiểm nghiệm để có dữ liệu về bào chế và kiểm nghiệm làm đầu vào cho việc phân tích dữ liệu. Các phương pháp phân tích dữ liệu truyền thống (toán học, toán thống kê) bị hạn chế đối với các dữ liệu phức tạp, thiếu trị số hay có giá trị định tính; nhất là có nhiều biến số độc lập và nhiều biến số phụ thuộc. Việc tối ưu hóa với nhiều biến phụ thuộc thì các phương pháp truyền thống càng không thể thực hiện được.
Ngày nay, trí tuệ nhân tạo đã phát triển nhanh chóng và đa dạng. Sự ra đời của các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic2mờ-thần kinh… là cơ sở của các phần mềm thông minh, đã đóng góp trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu áp dụng các phần mềm thông minh trong ngành Dược. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, các kỹ thuật thông minh (thông qua các phần mềm thông minh) được áp dụng trong lĩnhvực xây dựng công thức sản phẩm ở quy mô phòng thí nghiệm, dự đoán nâng cấp cỡ lô, xây dựng quy trình sản xuất, dự đoán tình huống xấu nhất trong quá trình sản xuất….Ngoài ra, chúng cũng được áp dụng trong các lĩnh vực nghiên cứu phát triển khác như chiết xuất dược liệu, bán tổng hợp hóa dược, xây dựng quy trình định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao….
Trên thế giới đã có một số phần mềm thông minh cho mục đích phân tích liên quan nhân quả như FormRules (Intelligensys, UK), tối ưu hóa công thức/quy trình như CADChem (AI Ware, USA), INForm (Intelligensys, UK)… Trong đó, FormRules sử dụng logic mờ – thần kinh để phân tích liên quan nhân quả về xu hướng, mức độ và quy luật; CADChem hay INForm kết hợp hai kỹ thuật thông minh mạng thần kinh nhân tạo (thiết lập mô hình liên quan và dự đoán) và thuật toán di truyền (tối ưu hóa).. Cả hai quá trình gồm phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa thông minh đều cần giai đoạn chung là luyện mạng với dữ liệu thực nghiệm đầu vào.
Trong nghiên cứu phát triển thuốc, giai đoạn phân tích liên quan nhân quả giúpnhà bào chế biết được các biến số độc lập (thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất) nào có liên quan đến các biến số phụ thuốc tương ứng (chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro/ in vivo…), nhờ đó có thể khảo sát biến số cần thiết và không bỏ sót, không mất công thăm dò biến số không cần. Giai đoạn tối ưu hóa bởi phần mềm thông minh (kết hợp mạng thần kinh và thuật toán di truyền) kế thừa kết quả phân tích liên quan nhân quả (với cùng dữ liệu thực nghiệm đầu vào) có thể ước tính có hiệu quả về thành phần và/ hoặc điều kiện sản xuất để có tính chất sản phẩm như mong muốn, đồng thời có thể dự đoán tính chất sản phẩm từ công thức hay điều kiện sản xuất biết trước. Nhờ đó, các phương pháp thông minh có hiệu quả và tiết kiệm được thời gian và công sức hơn các phương pháp truyền thống.3
Hiện nay, ở Việt nam chưa có phần mềm thông minh để phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, các phần mềm thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân tích liên quan nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ quy trình (CADChem, INForm). Với mong muốn tích hợp các kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích liên quan nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) như các phần mềm nước ngoài trở thành 2 giai đoạn trong 1 hệ thống thông minh, với giao diện hoàn toàn bằng tiếng Việt, đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập” được thực hiện với các mục tiêu:
1. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán.
2. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP.
3. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố trên các tạp chí chuyên ngành.
4. Áp dụng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA ii
LỜI CAM ĐOAN ii
MỤC LỤC iii
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv
DANH MỤC CÁC HÌNH vii
DANH MỤC CÁC SƠ đỒ ix
DANH MỤC CÁC BẢNG x
MỞ ĐẦU 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 4
1.2. Các kỹ thuật thông minh 8
1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP 25
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34
2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm 36
2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD 41
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43
3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 43
3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 82
3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã công bố 95
3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 116
Chương 4. BÀN LUẬN 132
4.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 132
4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 139
4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố 143
4.4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc 145
KẾT LUẬN 148
KIẾN NGHỊ 150
TÀI LIỆU THAM KHẢO TLTK-1
PHỤ LỤC PL –