Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus

Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus.Bệnh lichen xơ teo – Lichen sclerosus (LS) được Hallopeau miêu tả lần đầu tiên vào năm 1887 dưới dạng một biến thể teo của lichen phẳng. Cho đến năm 1976, Friedrich đã dựa vào đặc điểm mô bệnh học của bệnh và đặt tên bệnh là lichen sclerosus. Tên gọi này đã được hội toàn cầu nghiên cứu các bệnh lý về âm hộ – âm đạo chấp thuận và được sử dụng cho đến ngày nay. LS là một bệnh viêm da mạn tính, khởi phát ở mọi lứa tuổi, nhưng ít được ghi nhận ở trẻ dưới 2 tuổi. Năm 1971, nghiên cứu của Wallace ước tính tỉ lệ bệnh LS khoảng 0,1% đến 0,3% trong số bệnh nhân đến khám da liễu nói chung[1]. Bệnh hay gặp ở vùng sinh dục, là nguyên nhân gây ngứa và đau cho bệnh nhân. Ở nữ giới, tổn thương có thể thành sẹo dẫn đến dính môi nhỏ, hẹp đường vào âm đạo, che lấp âm vật dẫn đến đau khi quan hệ tình dục. Nếu tổn thương ở quanh hậu môn có thể dẫn đến đau khi đại tiện, thậm chí chảy máu. Ở nam giới, LS thường xuất hiện ở thân dương vật, bao quy đầu gây chít hẹp bao quy đầu, đau khi cương dương, xuất tinh, hẹp niệu đạo, tắc nghẽn đường tiểu, khó khăn khi đi tiểu. LS ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đặc biệt về chức năng tình dục. Ngứa và đau có thể kéo dài dù tình trạng viêm được kiểm soát. Nguy cơ ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma -SCC) vùng sinh dục đối với bệnh nhân LS từ 4% -5% [1],[2].

Nguyên nhân gây bệnh LS còn chưa sáng tỏ, việc chẩn đoán thường dựa vào triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên, trong giai đoạn đầu của bệnh triệu chứng không điển hình chẩn đoán có thể khó khăn, lúc đó kiểm tra mô bệnh học là cần thiết.
Epstein barr virus (EBV) là virus DNA lây nhiễm ở người và có thể liên quan đến nhiều bệnh, chủ yếu là ung thư. Nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh nhân nữ LS có tỷ lệ nhiễm EBV cao hơn, và nhiễm EBV có thể đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của LS [3].2 p53 còn gọi là gen ức chế khối u, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào và chết theo chương trình (apoptosis). p53 khiếm khuyết hoặc đột biến có thể làm cho tế bào phát triển bất thường, dẫn đến ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy p53 bất thường có thể là tác nhân gây SCC ở âm hộ. LS không được coi là tiền thân trực tiếp của ung thư nhưng bằng chứng mô học của LS được phát hiện trong khoảng 61% các trường hợp SCC âm hộ [4]. Trong khi đó, 21% bệnh nhân LS phát triển SCC trong vòng trung bình 4 năm [5].
Trong lichen xơ teo sinh dục (genital lichen sclerosus – GLS), nhiễm EBV và tỉ lệ p53 như thế nào, có liên quan với nhau không, và các yếu tố này có liên quan đến lâm sàng của bệnh GLS hay không, là các chủ đề cần được quan tâm nghiên cứu. Hơn nữa, việc điều trị GLS còn gặp nhiều khó khăn, mục đích điều trị chủ yếu nhằm giảm triệu chứng, phòng ngừa biến chứng, đặc biệt là sự thay đổi về cấu trúc giải phẫu vùng sinh dục. Các thuốc bôi như corticoid, tacrolimus đã được sử dụng trong điều trị GLS trên thế giới cũng như ở Việt nam. Tuy nhiên, câu hỏi được đặt ra là hiệu quả điều trị GLS của các loại thuốc bôi đó như thế nào? Liệu việc nhiễm EBV và p53 có ảnh hưởng đến kết quả điều trị GLS hay không? Trên thực tế, những vấn đề nêu trên chưa được nghiên cứu tại Việt nam, do vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus” với ba mục tiêu:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục.
2. Xác định vai trò của EBV, p53 và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus

MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Bệnh lichen xơ teo sinh dục………………………………………………………… 3
1.1.1. Lịch sử bệnh lichen xơ teo sinh dục ………………………………………. 3
1.1.2. Tình hình bệnh …………………………………………………………………….. 3
1.1.3. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh lichen xơ teo sinh dục ……………. 4
1.1.4. Lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục…………………………………….. 9
1.1.5. Chẩn đoán phân biệt……………………………………………………………. 19
1.1.6. Các phương pháp điều trị…………………………………………………….. 20
1.2. Vai trò của EBV, p53 trong lichen xơ teo sinh dục……………………….. 25
1.2.1. Nghiên cứu về EBV và lichen xơ teo sinh dục……………………….. 25
1.2.2. Nghiên cứu về p53 và lichen xơ teo sinh dục…………………………. 27
1.3. Corticoid và tacrolimus dạng bôi trong điều trị bệnh lichen xơ teo sinh
dục trên thế giới và Việt Nam……………………………………………………… 31
1.3.1. Nghiên cứu về sử dụng corticoid và tacrolimus dạng bôi trong điều
trị bệnh lichen xơ teo sinh dục trên thế giới …………………………….. 31
1.3.2. Nghiên cứu về sử dụng corticoid và tacrolimus dạng bôi trong điều
trị bệnh lichen xơ teo sinh dục tại Việt Nam ……………………………. 32
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 332.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán …………………………………………………………. 33
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn…………………………………………………………………. 33
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 33
2.2. Vật liệu nghiên cứu …………………………………………………………………… 34
2.3. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 35
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 35
2.3.2. Cỡ mẫu ……………………………………………………………………………… 35
2.3.3. Các bước tiến hành……………………………………………………………… 35
2.3.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu …………………………………….. 36
2.3.5. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu……………………………….. 37
2.3.6. Xử lý số liệu………………………………………………………………………. 46
2.4. Địa điểm – thời gian nghiên cứu…………………………………………………. 47
2.5. Đạo đức nghiên cứu ………………………………………………………………….. 47
2.6. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu ……………………………………… 48
2.7. Hạn chế của đề tài …………………………………………………………………….. 48
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 50
3.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. 50
3.1.1. Một số yếu tố liên quan……………………………………………………….. 50
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục………………….. 53
3.2. Tỉ lệ nhiễm EBV, p53 và mối liên quan với lâm sàng của lichen xơ teo
sinh dục ……………………………………………………………………………………. 57
3.2.1. Tỷ lệ nhiễm EBV và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ
teo sinh dục …………………………………………………………………………. 57
3.2.2. Tỷ lệ p53 và mối liên quan đến lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh
dục……………………………………………………………………………………… 63
3.2.3. Mối liên quan giữa nhiễm EBV và tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo
sinh dục ………………………………………………………………………………. 693.3. Hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và
tacrolimus…………………………………………………………………………………. 70
3.3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu……………………………………………. 70
3.3.2. Kết quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi Corticoid và
Tacrolimus ………………………………………………………………………….. 71
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 78
4.1. Một số yếu tố liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục….. 78
4.1.1. Một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục. .. 78
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục……………………… 82
4.2. Mối liên quan giữa tỷ lệ nhiễm EBV, biến đổi p53 với lâm sàng bệnh
lichen xơ teo sinh dục. ……………………………………………………………….. 86
4.2.1. Tỉ lệ nhiễm EBV và mối liên quan giữa nhiễm EBV với lâm sàng
bệnh lichen xơ teo sinh dục. ………………………………………………….. 86
4.2.2. Tỉ lệ p53 và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh
dục……………………………………………………………………………………… 89
4.2.3 Mối liên quan giữa nhiễm EBV và tỉ lệ p53 trên bệnh nhân lichen
xơ teo sinh dục …………………………………………………………………….. 94
4.3. Hiệu quả điều trị lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và
tacrolimus…………………………………………………………………………………. 95
4.3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu lichen xơ teo sinh dục điều trị… 95
4.3.2. Kết quả điều trị lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và
tacrolimus……………………………………………………………………………. 96
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 107
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 109
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN
ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 3.1 Tiền sử gia đình có lichen xơ teo sinh dục ………………………………. 51
Bảng 3.2. Bệnh kết hợp gặp trong lichen xơ teo sinh dục ……………………….. 51
Bảng 3.3. Các phương pháp đã điều trị trước đây ………………………………….. 52
Bảng 3.4. Phân bố nghề nghiệp của bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục………. 52
Bảng 3.5. Tỷ lệ triệu chứng cơ năng trong lichen xơ teo sinh dục…………….. 53
Bảng 3.6. Tỷ lệ các triệu trứng thực thể trong lichen xơ teo sinh dục ……….. 54
Bảng 3.7. Phân bố mức độ các triệu chứng thực thể trong lichen xơ teo
sinh dục ……………………………………………………………………………. 54
Bảng 3.8. Phân bố mức độ bệnh theo nhóm tuổi …………………………………….. 55
Bảng 3.9. Phân bố mức độ bệnh theo giới tính ………………………………………. 56
Bảng 3.10. Phân bố mức độ bệnh theo nghề nghiệp ……………………………….. 56
Bảng 3.11. Tỷ lệ nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục…………………… 57
Bảng 3.12. Mối liên quan nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
nhóm tuổi …………………………………………………………………………. 57
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
triệu chứng ngứa ……………………………………………………………….. 58
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
triệu chứng bỏng rát …………………………………………………………… 58
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
triệu chứng đau …………………………………………………………………. 59
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ vết trợt…………………………………………………………………… 59
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ dày sừng ……………………………………………………………….. 60Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ vết nứt ………………………………………………………………….. 60
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ dính cấu trúc sinh dục …………………………………………….. 61
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ hẹp cấu trúc sinh dục ……………………………………………… 61
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ teo cấu trúc sinh dục ………………………………………………. 62
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nhiễm EBV với mức độ bệnh …………………. 62
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với
nhóm tuổi …………………………………………………………………………. 63
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục
với ngứa …………………………………………………………………………… 64
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với
triệu chứng bỏng rát……………………………………………………………. 64
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục
với triệu chứng đau …………………………………………………………….. 65
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục
với mức độ vết trợt …………………………………………………………….. 65
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ dày sừng ……………………………………………………………….. 66
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo với mức độ vết
nứt …………………………………………………………………………………… 66
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ dính cấu trúc sinh dục …………………………………………….. 67
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ hẹp cấu trúc sinh dục ……………………………………………… 67Bảng 3.32. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với
mức độ teo cấu trúc sinh dục ………………………………………………. 68
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 với mức độ bệnh ………………………. 68
Bảng 3.34. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục và
tỉ lệ p53 ……………………………………………………………………………. 69
Bảng 3.35. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trên BN lichen xơ teo sinh dục
điều trị ……………………………………………………………………………… 70
Bảng 3.36. Điểm các triệu chứng cơ năng sau 1 tháng điều trị ………………… 71
Bảng 3.37. Điểm các triệu chứng cơ năng sau 3 tháng điều trị ………………… 71
Bảng 3.38. Điểm các triệu chứng cơ năng sau 6 tháng điều trị ………………… 72
Bảng 3.39. Điểm các triệu chứng thực thể sau 1 tháng điều trị ………………… 72
Bảng 3.40. Điểm các triệu chứng thực thể sau 3 tháng điều trị ………………… 73
Bảng 3.41. Điểm các triệu chứng thực thể sau 6 tháng điều trị ………………… 73
Bảng 3.42. Mức độ đáp ứng điều trị theo tháng …………………………………….. 74
Bảng 3.43. Kết quả điều trị theo mức độ bệnh sau 06 tháng ……………………. 74
Bảng 3.44. Kết quả điều trị sau 1 tháng liên quan với nhiễm EBV …………… 75
Bảng 3.45. Kết quả điều trị sau 3 tháng liên quan với nhiễm EBV …………… 75
Bảng 3.46. Kết quả điều trị sau 6 tháng liên quan với nhiễm EBV …………… 76
Bảng 3.47. Kết quả điều trị sau 1 tháng liên quan với tỉ lệ p53…………………. 76
Bảng 3.48. Kết quả điều trị sau 3 tháng liên quan với tỉ lệ p53…………………. 77
Bảng 3.49. Kết quả điều trị sau 6 tháng liên quan với tỉ lệ p53…………………. 77DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu Tên biểu Trang
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục ……….. 50
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục theo nhóm tuổi…….. 50
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục theo tình trạng
hôn nhân………………………………………………………………………….. 51
Biểu đồ 3.4. Phân bố mức độ các triệu chứng cơ năng trên bệnh nhân lichen
xơ teo sinh dục ………………………………………………………………… 53
Biểu đồ 3.5. Phân bố bệnh nhân lichen xơ teo theo mức độ bệnh …………….. 55
Biểu đồ 3.6. Mức độ p53 bắt màu trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục ….

DANH MỤC HÌNH
Hình Tên hình Trang
Hình 1.1. Hình ảnh da dày sừng trên bệnh nhân LS âm hộ ………………………. 11
Hình 1.2. Hình ảnh vết trắng âm hộ, quanh hậu môn trên bệnh nhân LS …… 11
Hình 1.3. Hình ảnh da sinh dục teo mỏng trên bệnh nhân LS…………………… 12
Hình 1.4. Hình ảnh thay đổi sắc tố màu nâu trên niêm mạc âm hộ BN LS……. 12
Hình 1.5. Hình ảnh vết nứt trợt trên bệnh nhân LS âm hộ ………………………. 13
Hình 1.6. Hình ảnh bệnh nhân lichen xơ teo mất một phần môi bé …………… 13
Hình 1.7. Hình ảnh LS dính môi bé, âm vật làm mất cấu trúc sinh dục …….. 13
Hình 1.8. Hình ảnh bệnh nhân lichen xơ teo trên bé gái dày sừng, chấm
xuất huyết……………………………………………………………………………. 14
Hình 1.9. Hình ảnh mô bệnh học bệnh lichen xơ teo theo giai đoạn bệnh …. 16
Hình 1.10. Hình ảnh biến chứng của lichen xơ teo sinh dục trên bệnh nhân nữ …. 16
Hình 1.11. Hình ảnh biến chứng của lichen xơ teo sinh dục trên bệnh
nhân nam ……………………………………………………………………………. 17
Hình 1.12. Hình ảnh nguy cơ biến đổi ung thư tế bào vảy trên bệnh nhân
lichen xơ teo sinh dục nữ ………………………………………………………. 18
Hình 1.13. Cấu trúc của EBV ………………………………………………………………. 25
Hình 1.14. Chu kỳ tế bào …………………………………………………………………….. 28
Hình 1.15. Cấu trúc protein p53……………………………………………………………. 30
Hình 2.1. Máy CFX96 Bio-Rad sử dụng chạy realtime PCR EBV……………. 38
Hình 2.2. Máy BENCH MARK XT hiệu VENTANA. ……………………………. 42
Hình 2.3. Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………………….. 4