Sàng lọc in silico các hợp chất polyphenol có tác dụng ức chế enzym HMGCoA reductase định hướng điều trị rối loạn lipid máu

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Sàng lọc in silico các hợp chất polyphenol có tác dụng ức chế enzym HMGCoA reductase định hướng điều trị rối loạn lipid máu. Rối loạn lipid máu (RLLPM) là thách thức lớn đối với sức khỏe cộng đồng do tỷ lệ mắc bệnh cao và có mối quan hệ mật thiết với các bệnh tim mạch. Theo thống kê năm 2018 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỉ lệ người trưởng thành mắc RLLPM là 39%, tỷ lệ này ở châu Âu là 54%, châu Mĩ là 48%, châu Phi là 22,6% và ở Đông Nam Á là 29% [4]. Tại Việt Nam, theo thống kê năm 2015 của Bộ Y tế, có khoảng 30,2% người có tổng cholesterol trong máu ≥ 5,0 mmol/L hoặc đang điều trị bằng thuốc điều trị tăng cholesterol [7]. RLLPM là nguyên nhân chính góp phần hình thành và phát triển vữa xơ động mạch và là yếu tố nguy cơ hàng đầu của các bệnh tim mạch. Thống kê của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ cho thấy, những người bị RLLPM có nguy cơ phát triển bệnh tim mạch tăng gấp đôi so với những người có mức lipid bình thường [41]. Điều trị RLLPM trở thành mục tiêu trong các biện pháp dự phòng tiên phát và thứ phát các bệnh tim mạch. Enzym HMG-CoA reductase (HMGCR) là enzym giới hạn tốc độ quá trình tổng hợp cholesterol, do đó được coi là một mục tiêu quan trọng trong các nghiên cứu phát triển thuốc điều trị RLLPM. Nhiều dược chất đã được phát triển với mục tiêu ức chế HMGCR như lorvastatin, simvastatin, fluvastatin…Tuy nhiên, các thuốc này có một số tác dụng không mong muốn khi sử dụng lâu ngày như gây đau cơ, độc tính cho gan, thận, đái tháo đường ….[42].

Do đó, việc tìm kiếm các hợp chất tự nhiên có độc tính thấp hơn, tác dụng tốt hơn và dung nạp rộng thay thế cho statin trong điều trị RLLPM là rất cần thiết. Trong số các hợp chất chiết xuất từ thực vật, polyphenol cho thấy nhiều lợi ích trong việc bảo vệ sức khỏe tim mạch người. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tiềm năng của polyphenol trong làm giảm cholesterol, đặc biệt là tác dụng ức chế enzym HMGCR [3, 65]. Tuy nhiên, các nghiên cứu tập trung thực hiện in vitro, chưa nhiều nghiên cứu cụ thể về tương tác ở cấp độ phân tử của các hợp chất polyphenol với HMGCR. Trên cơ sở đó, đề tài “Sàng lọc in silico các hợp chất polyphenol có tác dụng ức chế enzym HMGCoA reductase định hướng điều trị rối loạn lipid máu” được tiến hành với 2 mục tiêu
chính:
1. Sàng lọc các hợp chất polyphenol có tác dụng ức chế enzym HMG-CoA reductase bằng phương pháp docking phân tử.
2. Đánh giá các đặc điểm giống thuốc và phân tích các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc

MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH VẼ
DANH MỤC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………………………..1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………………………2
1.1. Tổng quan về bệnh rối loạn lipid máu………………………………………………………….2
1.1.1. Bệnh rối loạn lipid máu………………………………………………………………………..2
1.1.2. Điều trị rối loạn lipid máu …………………………………………………………………….4
1.2. Tổng quan về enzym HMG-CoA reductase ………………………………………………….5
1.2.1. Sinh tổng hợp cholesterol và vai trò của HMG-CoA reductase………………….5
1.2.2. Cấu trúc của HMG-CoA Reductase ……………………………………………………….6
1.2.3. Một số chất ức chế HMG-CoA Reductase………………………………………………8
1.3. Tổng quan về nhóm hợp chất polyphenol …………………………………………………..11
1.4. Tổng quan về nghiên cứu in silico……………………………………………………………..12
1.4.1. Kỹ thuật docking phân tử ……………………………………………………………………13
1.4.2. Quy tắc Lipinski về các hợp chất giống thuốc ……………………………………….15
1.4.3. Dự đoán các thông số dược động học và độc tính (ADMET) ………………….15
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…..17
2.1. Nguyên liệu và thiết bị……………………………………………………………………………..17
2.2. Nội dung nghiên cứu………………………………………………………………………………..18
2.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………………………….18
2.3.1. Sàng lọc bằng docking phân tử ……………………………………………………………18
2.3.2. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc ………………………………………………….20
2.3.3. Nghiên cứu các đặc tính dược động học và độc tính (ADMET) ………………20CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ………………………………………………………………………………….21
3.1. Đánh giá quy trình docking ………………………………………………………………………21
3.2. Tìm kiếm các chất tiềm năng từ kết quả docking…………………………………………22
3.3. Sàng lọc các hợp chất giống thuốc …………………………………………………………….27
3.4. Dự đoán các thông số ADMET …………………………………………………………………31
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………….39
4.1. Về kết quả ………………………………………………………………………………………………39
4.1.1. Silidianin (ID: 11982272) …………………………………………………………………..39
4.1.2. 11-Hydroxytephrosin (ID: 155725) ……………………………………………………..40
4.1.3. Sanggenol L (ID: 11796489)……………………………………………………………….40
4.1.4. Sanggenon N (ID: 42608044) ……………………………………………………………..41
4.1.4. Kuwanon E (ID: 6440408) ………………………………………………………………….41
4.2. Về phương pháp………………………………………………………………………………………41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………….45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC