VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM

VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM.Suy tim mạn là vấn đề sức khỏe phổ biến, đang ngày một gia tăng và có liên quan đến bệnh suất, tử suất, chi phí chăm sóc sức khỏe cao đáng kể 1-3. Suy tim mạn không những là gánh nặng ở Châu Âu và Hoa Kỳ mà còn đang gia tăng và có ảnh hưởng to lớn ở Châu Á nói chung và các nước Đông Nam Á nói riêng 2,4,5,6. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong và nhập viện của bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% vẫn còn cao 4,7,8,9,10, tỷ lệ tử vong do suy tim mạn và nhập viện ở Đông Nam Á nhìn chung cao hơn trên thế giới 11,12. Chưa có nhiều số liệu thống kê dịch tễ về suy tim được công bố ở Việt Nam, số người mắc suy tim mạn ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu và tỷ lệ nhập viện do suy tim mạn còn cao 12. Điều này làm gia tăng gánh nặng về kinh tế và xã hội 12,13. Tiên lượng bệnh nhân có nguy cơ cao nhập viện và tử vong có vai trò rất quan trọng trong việc chăm sóc và điều trị bệnh nhân nhằm nhận diện những bệnh nhân cần được theo dõi sát và chăm sóc tích cực.

Các peptide lợi niệu (BNP và NT-proBNP) là các dấu ấn sinh học đã được phát triển và áp dụng rộng rãi, NT-proBNP được khuyến cáo Class I trong chẩn đoán, tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% trong các hướng dẫn gần đây của các hiệp hội lớn như Hội Tim Châu Âu, Hội Tim Hoa Kỳ hay Hội Tim mạch Việt Nam 14-16. NT-proBNP phản ánh sức căng cơ học trên thành tim và tình trạng sung huyết nên có vai trò quan trọng trong chẩn đoán suy tim 17. Trong thực hành lâm sàng, các peptide lợi niệu bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân (như tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể và mức lọc cầu thận) 18,19, NT-proBNP còn gia tăng trong nhiều bệnh lý là các bệnh đồng mắc thường gặp trong suy tim mạn và thay đổi theo các điều trị khác nhau 17. Do vậy, sử dụng NT-proBNP để tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn hạn chế do NT-proBNP không phản ánh tái cấu trúc cơ tim, thay đổi theo nhiều yếu tố hay thay đổi theo điều trị nên cần định lượng nhiều lần 20,21,22,23,24 . Phát triển và đánh giá các yếu tố hay công cụ mới phối hợp với NT-proBNP để tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn chính xác, hiệu quả hơn là nhu cầu cấp thiết đặt ra trong xử trí suy tim mạn hiện nay.2
Những nghiên cứu gần đây chỉ ra viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim là những cơ chế đóng vai trò trung tâm trong sự suy giảm chức năng và tiến triển suy tim mạn 25. sST2 và Gal- 3 là các dấu ấn sinh học có liên quan đến quá trình viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim 25. Một số nghiên cứu cho thấy Gal-3 không có vai trò tiên lượng độc lập trong suy tim mạn cả ngắn và dài hạn 26-28. Do vậy, sST2 có thể là dấu ấn sinh học tiềm năng trong việc tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn 29,30. Ngoài ra, mô hình phối hợp với NT-proBNP, có liên quan đến một cơ chế khác là tăng sức căng cơ học trên thành tim, có thể là mô hình hiệu quả và hứa hẹn sẽ mang lại sự chính xác và hữu ích trong tiên lượng nhập viện và tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn.
Các nghiên cứu của Antoni (2010), Daniels (2010), Hanna Gaggin (2014), Karolina (2014), Sebastian Sobczak (2014), Rongcheng Zhang (2014) hay của HengChen Yao (2015) đã chỉ ra vai trò vượt trội của sST2 trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch hay tái nhập viện do suy tim mạn ở các dân số Hoa Kỳ, Châu Âu và Trung Quốc 31-36. Tại Việt Nam, Lê Ngọc Hùng nghiên cứu trên nhóm dân số khỏe mạnh và Vương Anh Tuấn nghiên cứu trên nhóm dân số nhập viện vì khó thở và chỉ theo dõi trong thời gian ngắn 37,38. Mặc dù đã có những bằng chứng về giá trị tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn nhưng sST2 vẫn chưa được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu chỉ giới hạn ở một số quốc gia như Hoa Kỳ, Phần Lan, Ấn Độ và Trung Quốc nên cần có thêm bằng chứng về vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn để có thể khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Do vậy, cần thực hiện thêm nhiều nghiên cứu về vai trò của dấu ấn sinh học này trong tiên lượng suy tim mạn ở các nhóm dân số hay sắc tộc khác nhau.
Xuất phát từ các nhu cầu thực tiễn trong thực hành lâm sàng, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu đánh giá vai trò tiên lượng các biến cố tử vong và nhập viện do suy tim của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Đánh giá vai trò tiên lượng của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn.
Mục tiêu chuyên biệt
1) Khảo sát nồng độ và đặc điểm của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.
2) Khảo sát sự liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.
3) Xác định vai trò của sST2 trong tiên lượng ngắn hạn (trong 12 tháng) tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT …………. i
DANH MỤC CÁC BẢNG……………………………………………………………………. iv
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ………………………………………………………………. vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ …………………………………………………………………… ix
DANH MỤC CÁC HÌNH ……………………………………………………………………….x
MỞ ĐẦU ………………………………………………………………………………………………1
Chương 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………..4
1.1. Tổng quan về suy tim mạn ………………………………………………………………..4
1.2 Vai trò các dấu ấn sinh học trong tiên lượng suy tim mạn…………………….13
1.3 Tổng quan về hệ trục IL-33/ST2 và ST2 hòa tan…………………………………17
1.4 Các nghiên cứu của sST2 trong suy tim mạn………………………………………27
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………..36
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………..36
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………..36
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………….37
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu…………………………………………………………………..37
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ………………………………………..38
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………49
2.7. Quy trình nghiên cứu………………………………………………………………………54
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu…………………………………………………………55
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………………….57
Chương 3. KẾT QUẢ …………………………………………………………………………58
3.1 Khảo sát đặc điểm dân số nghiên cứu ………………………………………………..593.2 Khảo sát nồng độ, phân bố và đặc điểm sST2 …………………………………….67
3.3 Khảo sát mối liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và
đặc điểm điều trị trong suy tim mạn………………………………………………69
3.4 Khảo sát vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn ………………………74
Chương 4. BÀN LUẬN ………………………………………………………………………90
4.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu……………………………………………………….90
4.2 Nồng độ, phân bố và đặc điểm sST2………………………………………………..103
4.3 Mối liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong suy tim
……………………………………………………………………………………………….105
4.4 Vai trò tiên lượng của sST2 với các biến cố nhập viện do suy tim, tử vong
do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ……………………………….113
HẠN CHẾ ĐỀ TÀI……………………………………………………………………………125
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………126
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………..128
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN….129
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1. Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 2 Bảng thu thập số liệu
PHỤ LỤC 3. Quy trình xét nghiệm sST2
PHỤ LỤC 4. Triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, nguyên nhân và phân
loại suy tim mạn theo Hội tim Châu Âu 2016
PHỤ LỤC 5. Phác đồ điều trị suy tim của Bệnh viện Chợ Rẫy và Khuyến cáo
chẩn đoán và điều trị suy tim của Hội Tim mạch học Việt Nam
PHỤ LỤC 6. Quyết định của Hội đồng Y đức
PHỤ LỤC 7. Danh sách bệnh nhân nghiên cứ

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Các phân tích gộp vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn…31
Bảng 1.2 Các nghiên cứu vai trò tiên lượng sST2 trong suy tim …………………32
Bảng 2.1 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn châu Á – Thái Bình Dương
……………………………………………………………………………………………..43
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu theo Tổ chức Y tế Thế Giới 225 ….44
Bảng 2.3 Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu ……………………………..47
Bảng 3.1 Giá trị trung bình tần số tim và huyết áp ……………………………………62
Bảng 3.2 Đặc điểm giá trị xét nghiệm huyết học ………………………………………62
Bảng 3.3 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa………………………………………………….63
Bảng 3.4 Đặc điểm các trị số siêu âm tim………………………………………………..64
Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị nội khoa lúc thu dung và sau 6 tháng……………….65
Bảng 3.6 Đặc điểm sST2 trong nghiên cứu………………………………………………68
Bảng 3.7 Mối liên quan giữa sST2 và các đặc điểm lâm sàng…………………….69
Bảng 3.8 Sự khác biệt nồng độ sST2 theo giới và chỉ số khối cơ thể…………..69
Bảng 3.9 Sự khác biệt nồng độ sST2 và NT-proBNP theo phân độ NYHA …70
Bảng 3.10 Nồng độ sST2 theo nguyên nhân suy tim …………………………………70
Bảng 3.11 Sự khác biệt nồng độ sST2 ở các nhóm bệnh đồng mắc …………….71
Bảng 3.12 Mối liên quan giữa các chỉ số xét nghiệm và nồng độ sST2 ……….72
Bảng 3.13 Liên quan giữa sST2 và NT-proBNP với các thông số siêu âm tim
……………………………………………………………………………………………..73
Bảng 3.14 Nồng độ sST2 theo số lần nhập viện ……………………………………….73v
Bảng 3.15 Nồng độ sST2 theo chỉ định các nhóm thuốc điều trị…………………74
Bảng 3.16 Phân tích hồi quy Cox đơn biến tử vong do mọi nguyên nhân…….75
Bảng 3.17 Phân tích hồi quy Cox đa biến tử vong do mọi nguyên nhân………76
Bảng 3.18 HR hiệu chỉnh theo biến cố tử vong do mọi nguyên nhân ………….76
Bảng 3.19 Phân tích hồi quy Cox đơn biến đến tử vong do tim mạch………….77
Bảng 3.20 Phân tích hồi quy Cox đa biến tử vong do tim mạch………………….78
Bảng 3.21 Các yếu tố tiên lượng độc lập tử vong do nguyên nhân tim mạch .78
Bảng 3.22 Phân tích hồi quy Cox đơn biến nhập viện do suy tim ……………….79
Bảng 3.23 Phân tích hồi quy Cox đa biến nhập viện do suy tim …………………80
Bảng 3.24 So sánh tỷ lệ các biến cố tim mạch theo phân nhóm nồng độ sST2
……………………………………………………………………………………………..82
Bảng 3.25 Liên quan giữa nồng độ sST2 với tử vong do mọi nguyên nhân….83
Bảng 3.26 So sánh giá trị thống kê C của giá trị sST2 và NT-proBNP ………..86
Bảng 3.27 So sánh các mô hình tiên lượng ………………………………………………87
Bảng 3.28 So sánh các mô hình tiên lượng kết hợp…………………………………..87
Bảng 3.29 Phân tích theo nhóm với biến cố tử vong do mọi nguyên nhân …..88
Bảng 4.1 Đặc điểm về tuổi trong các nghiên cứu ……………………………………..90
Bảng 4.2 Đặc điểm bệnh đồng mắc trong các nghiên cứu………………………….94
Bảng 4.3 Đặc điểm PSTM trong các nghiên cứu………………………………………99
Bảng 4.4 Đặc điểm các thông số siêu âm tim trong các nghiên cứu…………..100
Bảng 4.5 Đặc điểm điều trị nội khoa trong các nghiên cứu ………………………102
Bảng 4.6 Đặc điểm nồng độ sST2 trong các nghiên cứu ………………………….103vi
Bảng 4.7 Liên quan giữa sST2 và các chỉ số sinh hóa trong các nghiên cứu 111
Bảng 4.8 Liên quan giữa sST2 và NT-proBNP trong các nghiên cứu………..111
Bảng 4.9 Liên quan giữa sST2 và PSTM, TTTTTTg, ĐKNT trong các nghiên
cứu………………………………………………………………………………………112
Bảng 4.10 Tần suất các biến cố trong các nghiên cứu ……………………………..114
Bảng 4.11 Điểm cắt sST2 trong các nghiên cứu ……………………………………..119vii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Tần suất suy tim mạn theo tuổi và giới…………………………………….5
Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống còn sau chẩn đoán suy tim mạn ………………………………6
Biểu đồ 1.3 Giá trị tiên lượng của sST2 theo điểm cắt 28 ng/ml…………………30
Biểu đồ 1.4 So sánh tiên lượng của sST2, NT-proBNP và troponin T…………30
Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính theo các nhóm tuổi …………………………………….59
Biểu đồ 3.2 Phân bố đặc điểm thể trạng của dân số nghiên cứu………………….59
Biểu đồ 3.3 Phân độ chức năng NYHA …………………………………………………..60
Biểu đồ 3.4 Phân bố nguyên nhân suy tim mạn trong nghiên cứu……………….60
Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ các bệnh đồng mắc ……………………………………………………..61
Biểu đồ 3.6 Phân bố số lượng các bệnh đồng mắc…………………………………….61
Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ (%) các triệu chứng cơ năng và thực thể ………………………..62
Biểu đồ 3.8 Phân bố thiếu máu mạn………………………………………………………..63
Biểu đồ 3.9 Phân bố mức lọc cầu thận ước đoán ………………………………………63
Biểu đồ 3.10 Đặc điểm X quang của dân số nghiên cứu ……………………………64
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ tương quan giữa các chỉ số siêu âm tim ……………………64
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân bố của NT-proBNP………………………………………..65
Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ các biến cố cộng dồn sau 3,6,12 tháng theo dõi…………….66
Biểu đồ 3.14 Biểu đồ phân bố nguyên nhân tử vong …………………………………66
Biểu đồ 3.15 Tỷ lệ tần suất nhập viện trong 12 tháng………………………………..67
Biểu đồ 3.16 Phân bố nồng độ sST2 ……………………………………………………….67viii
Biểu đồ 3.17 Phân bố nồng độ sST2 và NT-proBNP theo phân độ chức năng
NYHA……………………………………………………………………………….70
Biểu đồ 3.18 Nồng độ sST2 và NT-proBNP theo số bệnh đồng mắc…………..71
Biểu đồ 3.19 Biểu đồ tương quan giữa nồng độ sST2 và NT-proBNP…………72
Biểu đồ 3.20 Biểu đồ theo dõi sST2 và tử vong do mọi nguyên nhân theo thời
gian……………………………………………………………………………………81
Biểu đồ 3.21 Đường cong ROC biểu diễn giá trị tiên đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của sST2 …………………………………………………………82
Biểu đồ 3.22 Đường biểu diễn tử vong do mọi nguyên nhân theo nồng độ sST2
…………………………………………………………………………………………83
Biểu đồ 3.23 Đường cong ROC so sánh giá trị sST2 và NT-proBNP theo biến
cố tử vong do mọi nguyên nhân ……………………………………………84
Biểu đồ 3.24 Đường cong ROC so sánh giá trị sST2 và NT-proBNP theo biến
cố tử vong do tim mạch ……………………………………………………….84
Biểu đồ 3.25 Đường cong ROC so sánh giá trị sST2 và NT-proBNP theo biến
cố nhập viện do suy tim……………………………………………………….85
Biểu đồ 3.26 Tỷ lệ các biến cố tim mạch theo các phân nhóm của sST2 và NTproBNP ……………………………………………………………………………..86ix
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Cơ chế sinh lý bệnh suy tim………………………………………………………7
Sơ đồ 1.2 Sơ đồ chẩn đoán suy tim …………………………………………………………10
Sơ đồ 1.3 Lược đồ các vùng gen khởi động giải mã gen ST2…………………….18
Sơ đồ 1.4 Cấu trúc hai đồng dạng ST2 chính: ST2L và sST2 …………………….19
Sơ đồ 1.5 Cơ chế điều chỉnh tại chỗ và chức năng cytokine của IL-33………..20
Sơ đồ 1.6 Chức năng viêm và miễn dịch động của hệ thống IL-33/ST2L…….23
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu …………………………………………………………………..54
Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu……………………………………………………..58x
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Tần suất suy tim mạn trên thế giới ………………………………………………4
Hình 1.2 Các dấu ấn sinh học theo cơ chế sinh lý bệnh suy tim………………….13
Hình 1.3 Vị trí gen ST2 trên nhiễm sắc thể số 2………………………………………..17
Hình 1.4 Chức năng chống tái cấu trúc và xơ hóa của hệ IL-33/ST2…………..24
Hình 1.5 Vai trò của hệ thống IL33/ST2 trong tim bình thường và tim suy….25
Hình 1.6 Các nguồn sản xuất protein sST2 trong suy tim…………………………..2

VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM

Leave a Comment