Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn bằng thuốc kháng vi rút

Luận án Đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn bằng thuốc kháng vi rút.Viêm gan vi rút B vẫn còn là bệnh truyền nhiễm rất phổ biến, nguy hiểm và là vấn đề sức khỏe mang tính toàn cầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO: World Health Organization) năm 2012, 3/4 dân số trên thế giới sống trong vùng có tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) trên 2%, ước tính có hơn 2 tỷ người đã nhiễm HBV và khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn [162].

Viêm gan vi rút B mạn có thể tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan (HCC: Hepatocellular carcinoma) và tử vong. Hàng năm trên thế giới có khoảng 500 – 700 nghìn người tử vong vì hậu quả của nhiễm HBV [162]. Nhiều tiến bộ khoa học kỹ thuật đã được ứng dụng trong chẩn đoán và hỗ trợ điều trị viêm gan vi rút B mạn như định lượng HBV-ADN, kiểu gen HBV, đột biến vùng PC/BCP (pre-core/basal core promoter) và đột biến kháng thuốc. Hiện nay 10 kiểu gen HBV đã được xác định, những ảnh hưởng của kiểu gen HBV, đột biến PC/BCP đến các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút loại dẫn chất nucleos(t)it (NA: Nucleos(t)ide Analogue) còn nhiều ý kiến khác nhau [98]. Các nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng có mối liên quan giữa các đột biến PC/BCP với kiểu gen HBV [99],[115] và phát hiện đột biến kháng thuốc ở chủng HBV tự nhiên [111],[132].
Các biện pháp điều trị viêm gan vi rút B mạn nhằm ức chế sự nhân lên của HBV và hạn chế các hậu quả của bệnh. Nhiều thuốc kháng vi rút loại NA đã được sử dụng, trong đó entecavir (ETV) và tenofovir disoproxil furamate (TDF) là thuốc ưu tiên lựa chọn trước tiên trong điều trị viêm gan vi rút B mạn chưa điều trị hiện nay [52],[102]. Trong những năm gần đây, các tác giả trên thế giới công bố hiệu quả điều trị, tỷ lệ kháng thuốc rất khác nhau và các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị như HBV, cơ địa người bệnh [30],[31],[46],[91],[109]. Những yếu tố do HBV như tải lượng HBV-ADN, tình trạng HBeAg, đột biến kháng thuốc tự nhiên…. có vai trò quan trọng trong chỉ định điều trị, dự báo hiệu quả điều trị và sự thay đổi tải lượng HBV-ADN trong quá trình điều trị có tác dụng trong việc quyết định tiếp tục điều trị hoặc chuyển liệu pháp khác [41],[47],[53].
Việt Nam là nước trong vùng có lưu hành HBV cao, tỷ lệ người mang HBsAg (Hepatitis B surface Antigen: Kháng nguyên bề mặt của HBV) từ 8 – 30% [117], với đường lây truyền chính là từ mẹ sang con nên tỷ lệ chuyển thành mạn tính cao, có nguy cơ tiến triển thành xơ gan và HCC [12]. Các triệu chứng của viêm gan vi rút B mạn thường nhẹ, không điển hình nên đa số bệnh nhân (BN) không phát hiện bệnh sớm và thường để lại những hậu quả nghiêm trọng.
Các nghiên cứu gần đây về sinh học phân tử của HBV nhận thấy 2 kiểu gen phổ biến tại Việt Nam là kiểu gen B và C [9],[ 15]. Các tác giả cũng đã xác định đột biến vùng gen PC/BCP ở BN nhiễm HBV với tỷ lệ khác nhau [6],[11]. Sau khi FDA (Food and Drug Administration: Cơ quan thuốc và thực phẩm) – Hoa Kỳ cho phép sử dụng ETV (2005) và TDF (2008) điều trị viêm gan vi rút B mạn, các thuốc này đã được điều trị tại Việt Nam theo hướng dẫn của các Hiệp hội Gan mật quốc tế [53],[95],[102]. Một số nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn bằng ETV và TDF [5],[8],[10],[11], tuy nhiên chưa đi sâu phân tích yếu tố ảnh hưởng và tỷ lệ đột biến kháng thuốc của HBV. Nghiên cứu dịch tễ, sinh học phân tử và hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút trên BN viêm gan vi rút B mạn tại Việt Nam tuy số lượng tăng trong thời gian gần đây nhưng còn hạn chế, nếu so sánh với số lượng người nhiễm HBV mạn hiện nay tại Việt Nam thì thực sự chưa đáng kể. Bên cạnh đó việc có được thêm những hiểu biết về đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử, cận lâm sàng và các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút là vô cùng cần thiết để giúp các bác sĩ lâm sàng trong việc lập kế hoạch, định hướng và tiên lượng điều trị góp phần thiết thực chăm sóc sức khỏe người bệnh. Chính vì những lý do nêu trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn bằng thuốc kháng vi rút” với ba mục tiêu sau:
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử của bệnh viêm gan vi rút B mạn ở bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch Mai (2010 – 2014).
2. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm gan vi rút B mạn ở bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch Mai (2010 – 2014).
3. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc kháng vi rút ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn.
MỤC LỤC

Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục
Danh mục chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B mạn trên thế giới và Việt Nam 3
1.1.1. Tình hình trên thế giới 3
1.1.2. Tình hình tại Việt Nam 5
1.2. Đặc điểm vi rút viêm gan B 7
1.2.1. Cấu trúc của vi rút viêm gan B 7
1.2.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B 8
1.2.3. Các kháng nguyên và kháng thể của vi rút viêm gan B 11
1.2.4. Kiểu gen của vi rút viêm gan B 13
1.3. Phương thức lây truyền của vi rút viêm gan B 14
1.3.1. Lây truyền vi rút viêm gan B qua máu 14
1.3.2. Lây truyền vi rút viêm gan B qua quan hệ tình dục 15
1.3.3. Lây truyền vi rút viêm gan B từ mẹ sang con 16
1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan vi rút B mạn 17
1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh 18
1.5.1. Tiến triển tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan B mạn 18
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của nhiễm vi rút viêm gan B
mạn 20
1.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn…. 25
1.6.1. Mục tiêu điều trị 25
1.6.2. Chỉ định điều trị 25
1.6.3. Chiến lược điều trị thuốc kháng vi rút 26
1.6.4. Đặc điểm của thuốc entecavir và tenofovir 27
1.6.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn 29
1.7. Kháng thuốc trong điều trị viêm gan vi rút B mạn 36
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu 40
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu 41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 41
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu 41
2.2.3. Thời gian nghiên cứu 41
2.2.4. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 41
2.2.5. Vật liệu nghiên cứu 41
2.2.6. Quy trình theo dõi bệnh nhân 42
2.2.7. Các kỹ thuật xét nghiệm 45
2.2.8. Một số định nghĩa dùng trong luận án 52
2.2.9. Các biến số và các chỉ số trong nghiên cứu 53
2.3. Phân tích số liệu 58
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 59
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60
3.1. Đặc điểm dịch tễ và sinh học phân tử 60
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ học 60
3.1.2. Đặc điểm sinh học phân tử 65
3.1.3. Mối liên quan giữa kiểu gen, HBV-ADN, đột biến PC/BCP của vi
rút viêm gan B, tuổi và giới tính 69
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 74
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng 74
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 76
3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút 88
3.3.1. Đáp ứng điều trị và đột biến kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ….88
3.3.2. Phân tích đặc điểm trước điều trị của bệnh nhân theo đáp ứng vi
vút 90
3.3.3. Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi
rút 94
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 100
4.1. Đặc điểm dịch tễ và sinh học phân tử của vi rút viêm gan B 100
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan vi rút B mạn 108
4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút 119
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị entecavir hoặc tenofovir.. 123
4.3.1. Các yếu tố do vi rút viêm gan B 123
4.3.2. Các yếu tố do cơ thể bệnh nhân 129
4.4. Hạn chế của đề tài 131
KẾT LUẬN 132
KHUYẾN NGHỊ 134
ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐÉN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Nguyễn Văn Dũng, Bùi Thị Lan Anh, Nguyễn Thùy Linh, Trịnh Thị Ngọc, Nguyễn Thị Lan Anh (2013), “Nghiên cứu đột biến vùng gen precore/core vi rút HBV trên BN viêm gan vi rút B mạn tính tại bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Y học Dự phòng, Tập XXIII, Số 7 (143), page 19 – 25.
2. Nguyễn Văn Dũng, Bùi Thị Lan Anh, Nguyễn Thùy Linh, Đỗ Thị Diễm Trinh, Đỗ Huy Dương, Trịnh Thị Ngọc, Nguyễn Thị Lan Anh (2014), “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và cận lâm sàng BN viêm gan vi rút B mạn điều trị tại bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Y học Dự phòng, Tập XXIV, Số 8(153), page 134 – 142.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Đông Thị Hoài An và Phạm Hoàng Phiệt (2003), “Kỹ thuật định týp gen siêu vi viêm gan B bằng Multiplex PCR trên bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính ”, Y học thành phố Hồ Chí Minh. 7, trang 145-150.
2. Nguyễn Đạt Anh và Nguyễn Thị Hương (2013), Các xét nghiệm thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng, Nhà xuất bản y học.
3. Mai Hồng Bàng và Lê Hữu Song (2008), “Nghiên cứu so sánh hiệu quả của entecavir và lamivudin trong điều trị viêm gan vi rút B mạn tính ”, Tạp chí Gan mật Việt Nam. 8, trang 6-12.
4. Bộ Y tế (2009), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, ban hành kèm theo quyết định số 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009 của Bộ trưởng Bộ Y tế”.
5. Nguyễn Mạnh Đức (2008), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và bước đầu nhận xét tác dụng của entecavir trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
6. Phạm Thị Lệ Hoa, Huỳnh Trung Hiếu và Nguyễn Thị Cẩm Hưng (2010), “Đột biến Precore và core promoter trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính tại bệnh viện nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh ”, Y học TP. Hồ Chí Minh. 14(1), trang 440-446.
7. Bùi Hữu Hoàng và Phạm Hoàng Phiệt (2003), “Kiểu gen của siêu vi viêm gan B trên bệnh nhân xơ gan và ung thư gan nguyên phát”, Y học thành phố Hồ Chí Minh. 7(1), trang 145-150.
8. Đinh Dạ Lý Hương (2007), “Kết quả 1 năm điều trị entecavir cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính ”, Tạp chí Gan mật Việt Nam. 2, trang 26-29.
9. Nguyễn Công Long (2007), Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ HBV- DNA trong máu với kiểu gen và HBeAg ở người lành và người bệnh gan mạn tính HBsAg (+), Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
10. Trịnh Thị Ngọc và Nguyễn Văn Dũng (2011), “Nhận xét bước đầu hiệu quả của tenoíovir trong điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính “, Tạp chí y học thực hành. 781, trang 14-18.
11. Lương Thị Hồng Nhung (2009), Xác định kiểu gen, đột biến vùng gen pre- core/core promoter và mối liên quan với HBeAg của một số chủng HBV ở bệnh nhân viêm gan mạn tính tại Viện các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới quốc gia, Thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội.
12. Phan Thị Phi Phi, Trần Thị Chính và Trương Mộng Long (1993), “Góp phần nghiên cứu ung thư tế bào gan nguyên phát ở Việt Nam. Tần suất HBsAg trong huyết thanh người lành và người bị ung thư tế bào gan”, Y học Việt Nam. 1(171), trang 26-30.
13. Trần Ngọc Quế (2003), Nghiên cứu tình hình nhiễm HIV, HBV, HCV ở các đối tượng sinh viên – học sinh cho máu tại Viện Huyết học – Truyền máu, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
14. Nguyễn Trường Sơn (2005), Nghiên cứu tỷ lệ các kiểu gen của vi rút viêm gan B ở một số người lành mang vi rút và người mắc bệnh gan mạn tính,Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
15. Nguyễn Trường Sơn và cộng sự. (2006), “Nghiên cứu tỷ lệ các kiểu gen của vi rút viêm gan B ở một số người lành mang vi rút và người mắc bệnh gan mạn tính tại miền Bắc Việt Nam”, Yhọc lâm sàng. 2, trang 139-142.