Đánh giá giá trị của chỉ số khoảng sáng sau gáy trong chẩn đoán một số bất thường thai nhi

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá giá trị của chỉ số khoảng sáng sau gáy trong chẩn đoán một số bất thường thai nhi. Khoảng sáng sau gáy (KSSG) hay còn có thể gọi là độ dày khoảng trong mờ sau gáy là thuật ngữ dùng để mô tả khoang chứa dịch nằm giữa tổ chức phần mềm của cột sống ở phía trước với da của vùng gáy ở phía sau, nó có thể kéo dài từ chẩm cho đến tận lưng của thai nhi. Cấu trúc này có thể quan sát thấy ở tất cả các thai nhi bằng siêu âm (SÂ). Đo kích thước KSSG là một chỉ tiêu SÂ trong 3 tháng đầu của thai kỳ và đồng thời cũng được sử dụng như một tiêu chí sàng lọc trước sinh. 1
Sau khi đo khoảng sáng sau gáy được đo ở tuổi thai từ 11 tuần đến 13 tuần 6 ngày 2 thì thai phụ còn phải thực hiện một số xét nghiệm sàng lọc trước sinh đánh giá nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể của thai nhi giúp xác nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể. Phương pháp lấy bệnh phẩm của thai phổ biến nhất hiện nay là chọc hút dịch ối 3. Sau đó từ mẫu bệnh phẩm dịch ối ấy sẽ được phân tích bằng phương pháp nuôi cấy hoặc QF- PCR, Bobs, Micro-array để có kết quả bộ nhiễm sắc thể đồ thai nhi 4, 5, 6. Bên cạnh đó thai nhi tăng khoảng sáng sau gáy vẫn tiếp tục cần được siêu âm đánh giá hình thái tìm các dị tật khác và theo dõi đến tận sau sinh để phát hiện các bất thường chu sinh. Chính vì vậy KSSG là một phương pháp sàng lọc hết sức quan trọng ở quý I thai kỳ 7. 

Từ nghiên cứu năm 1992, Nicolaides đã nhận thấy 38% thai nhi tăng khoảng sáng sau gáy trên 3mm bị bất thường nhiễm sắc thể 1. Đến năm 1998, Souka và Snijder 8 đã mô tả 13 hội chứng hội chứng di truyền ở thai nhi có tăng khoảng sáng sau gáy mà nhiễm sắc thể đồ bình thường. Đến năm 2002, Souka lại nhận thấy hậu quả chu sinh thai nhi là khá nặng nề, chỉ khoảng 86,1% thai nhi sống đến sau 20 tuần 9. Chính vì vậy chẩn đoán tăng khoảng sáng sau gáy là rất quan trọng. Để tăng tính chính xác của khoảng sáng sau gáy thì Marsis 10 đề xuất kết hợp thêm với yếu tố tuổi mẹ hay xương sống mũi thai nhi để tăng độ nhạy chẩn đoán bất thường nhiễm sắc thể của thai. Trong y văn thì ngoài ngưỡng chẩn đoán tăng khoảng sáng sau gáy 3,0mm1 thì còn một số ngưỡng hay được sử dụng như 3,5mm9; 2,5mm11-13 ; bách phân vị 95 14, 15, ngưỡng 2,5MoM 16, 17, hay một số ngưỡng khác. Những ngưỡng này thường được sử dụng ở các trung tâm chẩn đoán trước sinh khác nhau không có sự thống nhất chung. Ở Việt Nam hiện nay thường dùng ngưỡng chẩn đoán tăng khoảng sáng sau gáy là 3,0mm18. Gần đây có một số tác giả sử dụng ngưỡng 2,5mm để chẩn đoán tăng khoảng sáng sau gáy19. Tuy nhiên các tác giả này chỉ đơn giản là áp dụng các ngưỡng tăng KSSG này theo các khuyến cáo trên thế giới, chưa phải là nghiên cứu đầy đủ về KSSG được thực hiện ở Việt Nam. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Đánh giá giá trị của chỉ số khoảng sáng sau gáy trong chẩn đoán một số bất thường thai nhi” với mục tiêu:
1.    Xác định chỉ số đầu mông thai nhi từ 11 tuần đến 13 tuần 06 ngày và giá trị khoảng sáng sau gáy thai nhi theo chiều dài đầu mông.
2.    Mô tả sự tương quan giữa chỉ số khoảng sáng sau gáy với một số bất thường thai.

MỤC LỤC Luận án tiến sĩ y học Đánh giá giá trị của chỉ số khoảng sáng sau gáy trong chẩn đoán một số bất thường thai nhi
ĐẶT VẤN ĐỀ     1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN     3
1.1. Khoảng sáng sau gáy     3
1.1.1. Định nghĩa     3
1.1.2. Liên quan giữa tuổi thai và chiều dài đầu mông thai nhi     3
1.1.3. Tuổi thai đo KSSG và cơ chế hình thành KSSG bình thường     4
1.1.4. Siêu âm đo KSSG     5
1.1.5. Giá trị khoảng sáng sau gáy bình thường     10
1.1.6. Cơ chế tăng khoảng sáng sau gáy hay KSSG bệnh lý.     11
1.1.7. Tăng KSSG     14
1.2. Một số bất thường ở thai tăng KSSG     19
1.2.1. Bất thường NST ở thai tăng KSSG     19
1.2.2. Một số hội chứng di truyền ở thai tăng KSSG     22
1.2.3. Các bất thường đơn gen ở thai tăng KSSG     23
1.2.4. Bất thường hình thái ở thai nhi tăng KSSG     25
1.3. Các phương pháp sàng lọc bất thường di truyền khác.     40
1.3.2. Xét nghiệm Double Test     41
1.3.3. Xét nghiệm Triple Test     41
1.3.4. Cơ sở khoa học của NIPT      42
1.4. Lấy bệnh phẩn của thai bằng phương pháp chọc hút dịch ối     44
1.4.1. Kỹ thuật     45
1.4.2. Các nguy cơ và biến chứng     46
1.4.3. Các chỉ định     47
1.5. Sinh thiết gai rau     48
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU     50
2.1. Đối tượng nghiên cứu     50
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn     50
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ     50
2.2. Phương pháp nghiên cứu     50
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu     50
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu     50
2.2.3. Các biến số nghiên cứu     52
2.3. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu     52
2.4. Phương tiện nghiên cứu    54
2.5. Phương pháp thu thập số liệu     54
2.5.1. Thời điểm và địa điểm thu thập số liệu     54
2.5.2. Các bước tiến hành và thu thập số liệu     54
2.5.3. Các biến số nghiên cứu     56
2.5.4. Quy trình nghiên cứu     57
2.6. Phương pháp xử lý số liệu     58
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu     60
2.8. Sơ đồ nghiên cứu     60
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU     63
3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu     63
3.2. Tương quan giữa chiều dài đầu mông thai nhi và tuổi thai theo kinh cuối cùng.     67
3.3. Tương quan tuyến tính giữa khoảng sáng sau gáy và chiều dài đầu mông     71
3.4. Tỷ lệ một số bất thường thai.     74
3.5. Mối liên quan giữa khoảng sáng sau gáy với một số bất thường thai     80
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN     93
4.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu     93
4.2. Tương quan giữa chiều dài đầu mông thai nhi và tuổi thai theo kinh cuối cùng.     97
4.3. Tương quan tuyến tính giữa khoảng sáng sau gáy và chiều dài đầu mông thai nhi     99
4.4. Tỷ lệ một số bất thường thai    101
4.5. Mối liên quan giữa khoảng sáng sau gáy với một số bất thường thai.     106
KẾT LUẬN     115
KIẾN NGHỊ     117
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

 
DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.     Bách phân vị KSSG theo chiều dài đầu mông thai nhi theo nghiên cứu năm 2004 tại Hàn Quốc    10
Bảng 1.2.     Bách phân vị khoảng sáng sau gáy theo chiều dài đầu mông được Marzeie Sharifzadeh đưa ra năm 2015     11
Bảng 1.3.     Ngưỡng chẩn đoán tăng KSSG của một số nghiên cứu     15
Bảng 1.4.     Các bất thường NST theo ngưỡng tăng KSSG     17
Bảng 1.5.     Độ nhạy độ đặc hiệu của các ngưỡng tăng KSSG     18
Bảng 1.6.     Bất thường NST trong nghiên cứu của Kagen      20
Bảng 1.7.     Các bất thường nhiễm sắc thể ở thai tăng KSSG trên 3,5mm     21
Bảng 1.8.     Một số hội chứng di truyền ở thai tăng KSSG     22
Bảng 1.9.     Một số nghiên cứu về giải trình tự exom     24
Bảng 1.10.     Tỷ lệ các dị tật của thai tăng KSSG có NST bình thường    26
Bảng 1.11.     Tỷ lệ bất thường tim theo mức độ tăng KSSG    27
Bảng 1.12.     Giá trị tiên đoán dương tính của phương pháp sàng lọc dị tật tim bằng cách đo khoảng sáng sau gáy     28
Bảng 1.13.     Một số bất thường ở thai tăng KSSG      29
Bảng 1.14.     Một số bất thường ở thai tăng KSSG theo các tác giả.     31
Bảng 1.15.    Bất thường chu sinh thai tăng KSSG     39
Bảng 1.16.     Bất thường chu sinh thai tăng KSSG theo ngưỡng     40
Bảng 1.17.     Các chỉ định chọc ối    48
Bảng 3.1.     Đặc điểm của tuổi mẹ, CDĐM và KSSG     63
Bảng 3.2.     Đặc điểm địa dư của thai phụ     63
Bảng 3.3.     Tiền sử thai nghén     64
Bảng 3.4.     Phân bố giá trị tuổi mẹ     64
Bảng 3.5.     Giá trị của chiều dài đầu mông     64
Bảng 3.6.     Tỷ lệ khoảng sáng sau gáy thai nhi    65
Bảng 3.7.     Giá trị của khoảng sáng sau gáy thai nhi     66
Bảng 3.8.     Tỷ lệ chọc ối     66
Bảng 3.9.     Bảng phân bố tuổi thai theo KCC     68
Bảng 3.10.     Bảng bách phân vị tuổi thai dựa vào chiều dài đầu mông thai nhi    . 69
Bảng 3.11.     Giá trị bách phân vị của KSSG     73
Bảng 3.12.     Tỷ lệ chọc hút dịch ối     74
Bảng 3.13.     Tiền sử bệnh lý của thai phụ     74
Bảng 3.14.     Các chỉ định chọc hút dịch ối làm NST đồ     75
Bảng 3.15.     Tỷ lệ các bất thường của thai     75
Bảng 3.16.     Phân loại các bất thường nhiễm sắc thể     76
Bảng 3.17.     Khoảng sáng sau gáy trung bình của các thai bất thường NST     77
Bảng 3.18     Tỷ lệ thai nhi bất thường hình thái     77
Bảng 3.19.     Tỷ lệ các bất thường hình thái trên siêu âm     78
Bảng 3.20.     Tỷ lệ bất thường chu sinh thai     78
Bảng 3.21.     Các bất thường chu sinh của thai     79
Bảng 3.22.     Độ nhạy độ đặc hiệu của khoảng sáng sau gáy khi chẩn đoán bất thường nhiễm sắc thể thai nhi.     80
Bảng 3.23.     Độ nhạy độ đặc hiệu của KSSG chẩn đoán bất thường hình thái     82
Bảng 3.24.     Độ nhạy độ đặc hiệu của KSSG chẩn đoán bất thường chu sinh     85
Bảng 3.25.     Tỷ lệ bất thường NST thai nhi theo giá trị KSSG     86
Bảng 3.26.     Tỷ lệ bất thường hình thái thai nhi theo giá trị KSSG     87
Bảng 3.27.     Tỷ lệ bất thường chu sinh thai nhi theo giá trị KSSG     87
Bảng 3.28.     Tỷ lệ một số bất thường thai nhi ở KSSG 2,485mm và 3,0mm     88
Bảng 3.29.     So sánh các ngưỡng chẩn đoán bất thường NST     89
Bảng 3.30.     Giá trị chẩn đoán bất thường hình thái thai trên siêu âm    89
Bảng 3.31.     Giá trị của ngưỡng KSSG 2,485mm và 3,0mm khi chẩn đoán bất thường chu sinh của thai nhi     90
Bảng 3.32.     Giá trị của KSSG chẩn đoán bất thường Trisomie 21     90
Bảng 3.33.     Giá trị của KSSG chẩn đoán bất thường NST giới     91
Bảng 4.1.     Số thai phụ được nghiên cứu mẫu     94
Bảng 4.4.     Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể theo các ngưỡng KSSG     108
Bảng 4.5.     Giá trị trung bình độ nhạy độ đặc hiệu của các ngưỡng KSSG khi chẩn đoán bất thường NST.     110
Bảng 4.6.     So sánh độ nhạy/ độ đặc hiệu giữa các nghiên cứu     113
 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1.     Đường cong tuổi thai (theo ngày) và chiều dài đầu mông thai nhi (mm) theo Robinson 1973    3
Biểu đồ 1.2.     Đường cong tuyến tính giữa tuổi thai (theo ngày) và chiều dài đầu mông thai (mm) nhi theo tác giả Marc Constant 2012     4
Biểu đồ 1.3.     Bách phân vị KSSG thai nhi ở Hàn quốc năm 2004     16
Biểu đồ 1.4.     Độ nhạy của các ngưỡng chẩn đoán tăng KSSG     19
Biểu đồ 2.1.     Quy trình sàng lọc thai nhi ở quý I thai kỳ.     61
Biểu đồ 2.2.     Quy trình chẩn đoán bất thường NST sau sàng lọc quý I thai kỳ.     62
Biểu đồ 3.1.     Thời điểm chọc hút dịch ối     67
Biểu đồ 3.2.     Đường hồi quy của CDĐM theo tuổi thai với phương trình tuyến tính CDĐM = 6,602 + TT x 4,398     67
Biểu đồ 3.3.     Đường hồi quy của tuổi thai theo CDĐM với phương trình tuyến tính tuổi thai= 8,889 + CDĐMx 0,54     69
Biểu đồ 3.4.     Biểu đồ phần dư chuẩn hóa Histogram của KSSG so với CDĐM    . 71
Biểu đồ 3.5.     Biểu đồ phần dư chuẩn hóa Normal P-P plot của khoảng sáng sau gáy    . 71
Biểu đồ 3.6.     Scatterplot kiểm tra giả định tuyến tính của khoảng sáng sau gáy     72
Biểu đồ 3.7.     Đường hồi quy của KSSG tương quan tuyến tính với CDĐM     72
Biểu đồ 3.8.     Đường Percentile 5, 25, 50, 75, 95 của khoảng sáng sau gáy theo chiều dài đầu mông thai nhi     73
Biểu đồ 3.9.     Đường cong ROC của KSSG và bất thường nhiễm sắc thể     80
Biểu đồ 3.10.     Đường cong ROC của KSSG và bất thường hình thái trên siêu âm    82
Biểu đồ 3.11.     Đường cong ROC của KSSG chẩn đoán bất thường chu sinh     84
DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.     Hình ảnh siêu âm đo khoảng sáng sau gáy trên siêu âm. a: mặt cắt đúng dọc giữa phôi thai 54mm. b. KSSG 1,1mm      6
Hình 1 2.     Siêu âm phôi thai có CDĐM 19 mm (a) và 59 mm (b)      7
Hình 1.3.     Hình ảnh vị trí đặt thước đo KSSG     7
Hình 1.4.     Hình ảnh siêu âm của thai nhi 12 tuần tuổi     8
Hình 1.5.     Bảng điểm Herman     9
Hình 1.6.     Mô tả tính chất mô học khoang ngoại bào vùng da gáy của Kaisenberg     13
Hình 1.7.     Biểu đồ cơ chế hình thành KSSG bệnh lý    13