Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed và Cisplatin tại Bệnh viện K

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed và Cisplatin tại Bệnh viện K .Theo GLOBOCAN 2020 ƣớc tính có khoảng 2,2 triệu ca ung thƣ mới và 1,8 triệu ca tử vong trong đó ung thƣ phổi là bệnh ung thƣ có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ hai và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thƣ, ung thƣ phổi chiếm khoảng 1/10 (11,4%) bệnh ung thƣ đƣợc chẩn đoán và 1/5 (18,0%) số tử vong [1][2]. Ở Việt Nam theo ƣớc tính năm 2020, UTP đứng hàng thứ 2 ở cả hai giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới là 36,8 / 100.000 dân và ở nữ giới là 11,8 / 100.000 dân và tỷ lệ tử vong là 19,4 % sau ung thƣ gan [3].
Ung thƣ phổi có tiên lƣợng xấu. Hơn một nửa số ngƣời đƣợc chẩn đoán mắc ung thƣ phổi chết trong vòng một năm sau khi đƣợc chẩn đoán. Tỷ lệ sống sau 5 năm là 17,8% [2]. Ung thƣ phổi đƣợc phân thành hai nhóm chính là ung thƣ phổi không tế bào nhỏ và ung thƣ phổi tế bào nhỏ, hai nhóm bệnh này khác nhau về đặc điểm bệnh, điều trị và tiên lƣợng. Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ chiếm 80-85% các trƣờng hợp và có tiên lƣợng tốt hơn ung thƣ phổi tế bào nhỏ [4].

Điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ nói chung phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, giai đoạn sớm phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo, hóa trị, xạ trị đóng vai trò bổ trợ, giai đoạn muộn, di căn xa chủ yếu điều trị toàn thân bằng hóa trị, các thuốc nhắm trúng đích, miễn dịch [5]. Khoảng 40% bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ khi đƣợc phát hiện đ  có di căn không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ đồng thời. Việc điều trị ở những giai đoạn này chủ yếu để giảm nhẹ triệu chứng cũng nhƣ kéo dài thời gian sống cho ngƣời bệnh.
Trƣớc đây phác đồ hóa chất đ  đƣợc khuyến cáo trong điều trị bƣớc một ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bao gồm cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với một trong các thuốc nhƣ docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine [6], [7], [8]. Các phác đồ này mang lại tỷ lệ đáp ứng2 20–30%, thời gian sống thêm trung bình 7 đến 11 tháng, tỷ lệ sống thêm một năm trung bình khoảng 30-35%, tác dụng không mong muốn thƣờng gặp là ức chế tủy xƣơng gây ảnh hƣởng tới liều và liệu trình điều trị.
Đầu thập kỉ 21 pemetrexed đ  đƣợc đƣa vào điều trị u trung biểu mô màng phổi và UTPKTBN tiến triển [9]. Pemetrexed đƣợc chứng minh có lợi thế về thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn lan tràn. Các phân tích cho thấy hiệu quả vƣợt trội hơn của pemetrexed trên bệnh nhân không phải tế bào vảy và bệnh nhân Á Đông với các dữ liệu về an toàn thuận lợi so với các phƣơng án điều trị chuẩn khác [10],[14]. Các thử nghiệm lâm sàng với Pemetrexed trên bệnh nhân UTPKTBN cho kết quả đầy triển vọng với tỷ lệ đáp ứng 40,9% thời gian sống thêm toàn bộ lên tới 11,8 tháng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 5,5 tháng [10] [11], [12].Thuốc đƣợc chỉ định điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại nhiều nƣớc trên thế giới bao gồm cả Châu Á. Tại Việt Nam pemetrexed kết hợp Cisplatin đ  đƣợc đƣa vào điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN, đ  có một số nghiên cứu của các tác giả tại Việt Nam hiệu quả cũng nhƣ các tác dụng không mong muốn phác đồ này, tuy nhiên các nghiên cứu còn nhỏ lẻ. Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed và Cisplatin tại Bệnh viện K ” nhằm hai mục tiêu:
+ Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 11/2014 đến tháng 11/2019 và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân trên.
+ Mục tiêu 2: Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ ở nhóm bệnh nhân trên

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………………………………….. 3
1.1. TÌNH HÌNH DỊCH TỄ VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ…………………… 3
1.1.1. Tình hình dịch tễ…………………………………………………………………… 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ ……………………………………………………………….. 4
1.2. CHẨN ĐOÁN ……………………………………………………………………………. 5
1.2.1. Lâm sàng……………………………………………………………………………… 5
1.2.2. Cận lâm sàng………………………………………………………………………… 7
1.3. ĐIỀU TRỊ UTPKTBN……………………………………………………………….. 18
1.4. ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT UTPKTBN GIAI ĐOẠN MUỘN ……………. 21
1.4.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn …………………………… 21
1.4.2. Một số nghiên cứu về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ
khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn……………………………. 23
1.4.3. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc và thế giới về phác đồ
Pemetrexed-Cisplatin………………………………………………………….. 26
1.5. CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ……………………… 31
1.5.1. Thuốc pemetrexed ………………………………………………………………. 31
1.5.2. Thuốc Cisplatin…………………………………………………………………… 33
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….. 35
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU……………………………………………………. 35
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân………………………………………………….. 35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ………………………………………………. 35
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ………………………………. 36
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 36
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………….. 36
2.3.2. Cỡ mẫu………………………………………………………………………………. 362.4. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU …………………………………………………….. 37
2.4.1. Khám lâm sàng, cận lâm sàng trƣớc điều trị …………………………… 37
2.4.2. Điều trị hóa chất………………………………………………………………….. 39
2.4.3. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn…………. 42
2.5. PHƢƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU……………………………………… 46
2.6. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ……………………………………………. 46
2.7. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU………………………………………………………… 47
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………… 49
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU…………… 49
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ………………………………………………………………… 53
3.2.1. Đáp ứng điều trị…………………………………………………………………. 53
3.2.2. Sống thêm bệnh không tiến triển………………………………………….. 56
3.3. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỐ
PEMETREXED – CISPLATIN …………………………………………………. 78
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết……………………….. 78
3.3.2. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết …………………….. 79
3.3.3. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị với các tác dụng không mong
muốn trên bệnh nhân………………………………………………………….. 80
3.3.4. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các tác dụng không
mong muốn trên bệnh nhân …………………………………………………. 81
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………… 85
4.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU …………………….. 85
4.1.1. Đặc điểm chung ………………………………………………………………….. 85
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………… 90
4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI
ĐOẠN MUỘN BẰNG PHÁC ĐỒ PEMETREXED KẾT HỢP
CISPLATIN ……………………………………………………………………………. 97
4.2.1. Điều trị ung thƣ phổi giai đoạn di căn xa ……………………………….. 974.2.2. Đáp ứng điều trị………………………………………………………………… 100
4.2.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển………………………….. 105
4.2.4. Thời gian sống thêm toàn bộ ………………………………………………. 106
4.2.5. Một số yếu tố ảnh hƣởng thời gian sống thêm ……………………… 108
4.3. MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ . 111
4.3.1. Một số tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết …………… 112
4.3.2. Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết ………… 113
4.3.3. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với đáp ứng điều
trị và sống thêm toàn bộ…………………………………………………….. 114
4.3.4. So sánh tác dụng không mong muốn của phác đồ pemetrexed –
cisplatin và các phác đồ hóa trị khác …………………………………… 116
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 118
KHUYẾN NGHỊ………………………………………………………………………………. 120
DANH MỤC CÁC C NG TR NH C NG BỐ C  LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố tuổi của bệnh nhân nghiên cứu………………………………….. 49
Bảng 3.2. Các yếu tố liên quan đến bệnh lý …………………………………………… 50
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng …………………………………………………………….. 51
Bảng 3.4. Đặc điểm khối u phổi……………………………………………………………. 52
Bảng 3.5. Số chu kỳ điều trị của bệnh nhân……………………………………………. 53
Bảng 3.6. Đáp ứng thực thể của bệnh nhân nghiên cứu ………………………….. 54
Bảng 3.7. Phân loại đáp ứng điều trị của bệnh nhân………………………………… 54
Bảng 3.8. Đáp ứng cơ năng của bệnh nhân nghiên cứu……………………………. 55
Bảng 3.9. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến đáp ứng điều trị…………………………. 55
Bảng 3.10. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển……………………………. 56
Bảng 3.11. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng……….. 57
Bảng 3.12. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng cơ năng……. 58
Bảng 3.13. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng thực thể …… 59
Bảng 3.14. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi………………. 60
Bảng 3.15. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới………………. 61
Bảng 3.16. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc .. 62
Bảng 3.17. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mô bệnh học …. 62
Bảng 3.18. Phân tích đa biết các yếu tố liên quan STBKTT của bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 64
Bảng 3.19. Thời gian sống thêm toàn bộ ……………………………………………….. 66
Bảng 3.20. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giới………………………………….. 67
Bảng 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi ………………………………….. 68
Bảng 3.22. Thời gian sống thêm theo toàn trạng …………………………………….. 69
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thƣớc u (T)………………… 70
Bảng 3.24. Thời gian sống thêm toàn bộ theo di căn hạch (N) …………………. 71Bảng 3.25. Thời gian sống thêm toàn bộ theo di căn xa (M) ……………………. 72
Bảng 3.26. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giai đoạn bệnh…………………… 73
Bảng 3.27. Thời gian sống thêm toàn bộ theo mô bệnh học …………………….. 74
Bảng 3.28. Thời gian sống theo toàn bộ theo đáp ứng cơ năng…………………. 75
Bảng 3.29. Thời gian sống theo toàn bộ theo đáp ứng thực thể ………………… 76
Bảng 3.30. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tới STTB của bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 77
Bảng 3.31. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết/ tổng số BN…….. 78
Bảng 3.32. Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng số BN… 79
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa đáp ứng thực thể với các tác dụng không mong
muốn trên bệnh nhân………………………………………………………….. 80
Bảng 3.34. Mối liên quan giữa đáp ứng cơ năng với các tác dụng không mong
muốn của bệnh nhân …………………………………………………………… 80
Bảng 3.35. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và tác dụng không
mong muốn trên bệnh nhân …………………………………………………. 81
Bảng 3.36. Phân tích đa biết các yếu tố liên quan đến sống thêm toàn bộ của
bệnh nhân nghiên cứu …………………………………………………………. 82
Bảng 3.37. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và
tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân…………………………… 83
Bảng 3.38. Phân tích đa biết các yếu tố liên quan STBKTT của bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 84
Bảng 4.1. Lứa tuổi mắc ung thƣ phổi trong một số nghiên cứu. ……………….. 86
Bảng 4.2. Tỷ lệ nam/nữ mắc ung thƣ phổi ở một số nghiên cứu……………….. 87
Bảng 4.3. Tần suất triệu chứng ung thƣ phổi trong một số nghiên cứu………. 90DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính của bệnh nhân nghiên cứu ………………………. 50
Biểu đồ 3.2. Phân loại TNM ở bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ … 51
Biểu đồ 3.3. Kích thƣớc khối u phổi trên phim chụp cắt lớp vi tính …………. 53
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 56
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân
nghiên cứu theo thể trạng…………………………………………………….. 57
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân nghiên
cứu theo đáp ứng cơ năng……………………………………………………. 58
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân nghiên
cứu theo đáp ứng thực thể……………………………………………………. 59
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân nghiên
cứu theo tuổi ……………………………………………………………………… 60
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân nghiên
cứu theo giới ……………………………………………………………………… 61
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân
nghiên cứu theo tình trạng hút thuốc …………………………………….. 62
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của bệnh nhân
nghiên cứu theo mô bệnh học………………………………………………. 63
Biểu đồ 3.12. Các yếu tố liên quan đến thời gian STBKTT của bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 65
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân nghiên cứu……… 66
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giới………………………………. 67
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi………………………………. 68
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ theo toàn trạng……………………… 69Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thƣớc u (T)…………….. 70
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo di căn hạch (N) ……………… 71
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm toàn bộ theo di căn xa (M) ………………… 72
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giai đoạn bệnh ………………. 73
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ theo mô bệnh học …………………. 74
Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng cơ năng ……………. 75
Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng thực thể ……………. 76
Biểu đồ 3.24. Các yếu tố liên quan đến thời gian STTB của bệnh nhân
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 78
Biểu đồ 3.25. Sống thêm toàn bộ và tác dụng không mong muốn giảm huyết
sắc tố ………………………………………………………………………………… 81
Biểu đồ 3.26. Sống thêm bệnh không tiến triển và tác dụng không mong
muốn giảm huyết sắc tố ……………………………………………………….