Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

Luận án tiến sĩ dược học Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.Viêm đại tràng là một bệnh viêm ruột mạn tính, đặc trưng bởi các đợt tái phát bệnh và thuyên giảm. Nó thường ảnh hưởng đến trực tràng và kéo dài đến các đoạn đại tràng khác, gây đau bụng và tiêu chảy ra máu, từ đó dẫn đến suy giảm chất lượng cuộc sống, năng suất làm việc và tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng. Bệnh được điều trị chủ yếu bằng thuốc. Tùy thuộc vào tình trạng bệnh (nhẹ đến trung bình hoặc nặng), thuốc được chỉ định điều trị phù hợp. Đối với bệnh viêm đại tràng nhẹ đến trung bình, mesalamin được chỉ định là thuốc đầu tay trong điều trị. Ngoài ra, bệnh có thể được điều trị bằng corticoid, tuy nhiên corticoid có nhiều tác dụng không mong muốn khi điều trị kéo dài, do đó mesalamin vẫn được ưu tiên chỉ định cho bệnh ở giai đoạn nhẹ và vừa [105]
Mesalamin hay còn gọi mesalazin hoặc 5-aminosalicylic acid (5-ASA) là một thuốc kháng viêm aminosalicylat [17]. Thuốc được bào chế chủ yếu dưới dạng viên nén bao tan ở ruột, viên nén giải phóng kéo dài, viên đặt trực tràng hoặc viên giải phóng chậm trong chế phẩm thương mại viên Asacol® dùng để điều trị viêm đại tràng [6]. Đối với các dạng bào chế thông thường, thuốc sau khi uống, phần lớn dược chất được hấp thu vào vòng tuần hoàn máu, bị chuyển hóa ở gan thành dạng không có hoạt tính và chỉ một lượng nhỏ dược chất của liều thuốc đã dùng đến được đích tác dụng tại đại tràng, nên hiệu quả điều trị không cao [81]. Dạng bào chế giải phóng tại đại tràng đưa phần lớn dược chất đến đích tác dụng đại tràng, hạn chế giải phóng và hấp thu thuốc ở dạ dày và ruột non.


Hiện đã có khá nhiều nghiên cứu về bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng với mục đích tăng tác dụng kháng viêm tại vị trí đích đại tràng, giảm tác dụng phụ của mesalamin khi sử dụng liều cao, qua đó cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu viên bao kiểm soát giải phóng tại đại tràng chủ yếu nghiên cứu bằng kỹ thuật bao film nhiều lớp với quy trình bào chế khá phức tạp, nhiều công đoạn bao film, khó triển khai sản xuất để thương mại hóa [23]. Ngoài ra, ở Việt Nam cho đến nay chưa có công trình nghiên cứu nào về dạng thuốc mesalamin giải phóng tại đại tràng. Vì thế, luận án “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng” được thực hiện với mục tiêu:2
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng ở quy mô 2 kg pellet nhân / mẻ bao
2. Đánh giá khả năng vận chuyển và hấp thu in vivo pellet mesaalmin giải phóng tại đại tràng trên chó

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………….………….. 1
1. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ………………………………………………………………. 3
1.1. MESALAMIN………………………………………………………………………………………..3
1.1.1. Công thức hóa học ………………………………………………………………………………..3
1.1.2. Tính chất hóa lý…………………………………………………………………………………….3
1.1.3. Các phương pháp định lượng mesalamin………………………………………………….4
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng…………………………………………………………………….4
1.1.5. Chỉ định……………………………………………………………………………………………….6
1.1.6. Chống chỉ định ……………………………………………………………………………………..6
1.1.7. Tác dụng không mong muốn ………………………………………………………………….6
1.1.8. Tương tác thuốc ……………………………………………………………………………………7
1.1.9. Dạng thuốc và hàm lượng ………………………………………………………………………7
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG ………………………………………………8
1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng ……………………………………..8
1.2.2. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của
thuốc…………………………………………………………………………………………………………….9
1.2.2.1. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ………………………………………………………….9
1.2.2.2. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất..10
1.2.2.3. Sự hấp thu thuốc ở đại tràng……………………………………………………………12
1.2.3. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng……..13
1.2.3.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa………………………………………….13
1.2.3.2. Hệ phụ thuộc thời gian……………………………………………………………………151.2.3.3. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng…………………………………………….16
1.3. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI
TRÀNG………………………………………………………………………………………………………17
1.3.1. Đánh giá giải phóng in vitro………………………………………………………………….17
1.3.2. Đánh giá in vivo…………………………………………………………………………………..20
1.3.2.1. Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh
………………………………………………………………………………………………………………..20
1.3.2.2. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo ……………………………………………..20
1.4. PELLET ………………………………………………………………………………………………26
1.4.1. Khái niệm …………………………………………………………………………………………..26
1.4.2. Thành phần pellet………………………………………………………………………………..26
1.4.3. Phương pháp bào chế pellet………………………………………………………………….29
1.4.4. Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu …………………………………30
1.4.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu ..30
1.4.6. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng ……………………………………..31
1.4.7. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng …………………..34
2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………………………………………..37
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU …………37
2.1.1. Nguyên liệu ………………………………………………………………………………………..37
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ………………………………………………………………………………39
2.1.2.1. Thiết bị bào chế ……………………………………………………………………………..39
2.1.2.2. Thiết bị và dụng cụ đánh giá ……………………………………………………………40
2.1.3. Động vật thí nghiệm…………………………………………………………………………….41
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu ……………………………………………………………………………41
2.1.5. Nội dung nghiên cứu ……………………………………………………………………………41
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………………..41
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức…………………………………………………41
2.2.1.1. Nghiên cứu tính chất dược chất ……………………………………………………….412.2.1.2. Nghiên cứu tương tác dược chất – tá dược…………………………………………43
2.2.2. Phương pháp bào chế …………………………………………………………………………..43
2.2.2.1. Bào chế pellet nhân mesalamin………………………………………………………..43
2.2.2.2. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng …………………………….44
2.2.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao pellet giải
phóng tại đại tràng………………………………………………………………………………………..45
2.2.4. Phương pháp đánh giá………………………………………………………………………….46
2.2.4.1. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin…………………………..46
2.2.4.2. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức …………………………………………………57
2.2.4.3. Đánh giá pellet nhân ………………………………………………………………………58
2.2.4.4. Đánh giá pellet bao ………………………………………………………………………..60
2.2.4.5. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao …………………………………………62
2.2.5. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó…………………………………………………..63
2.2.5.1. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình
ảnh X-quang ……………………………………………………………………………………………..63
2.2.5.2. Đánh giá hấp thu in vivo trên chó…………………………………………………….63
2.2.6. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………………….64
2.2.7. Dự đoán hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa
pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM…………………………………………65
3. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………………. 66
3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG
MESALAMIN ……………………………………………………………………………………………66
3.1.1. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS ………………….66
3.1.2. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ……………………..69
3.1.2.1. Độ đặc hiệu …………………………………………………………………………………..69
3.1.2.2. Tính phù hợp của hệ thống………………………………………………………………70
3.1.2.3. Tính tuyến tính……………………………………………………………………………….70
3.1.2.4. Độ đúng ………………………………………………………………………………………..71
3.1.2.5. Khoảng xác định…………………………………………………………………………….713.1.2.6. Độ chính xác………………………………………………………………………………….72
3.1.3. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó
bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ………………………………………………………….72
3.1.3.1. Độ đặc hiệu – chọn lọc……………………………………………………………………72
3.1.3.2. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính…………………………………………………..73
3.1.3.3. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ)……………………………………………………74
3.1.3.4. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp……………………………………….75
3.1.3.5. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loang…………………..76
3.1.3.6. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp…………………………………………………………76
3.1.3.7. Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích…………………………………………78
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC…………………………………….79
3.2.1. Nghiên cứu tính chất dược chất……………………………………………………………..79
3.2.1.1. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau
………………………………………………………………………………………………………………..79
3.2.1.2. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân
oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C. .80
3.2.2. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất – tá dược …………………………………..81
3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI
PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG………………………………………………………………………….82
3.3.1. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn – tạo cầu……………..82
3.3.2. Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng……………83
3.3.2.1. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại
tràng…………………………………………………………………………………………………………83
3.3.2.2. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác
trong thành phần lớp bao ……………………………………………………………………………84
3.3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát
giải phóng …………………………………………………………………………………………………88
3.3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film …………………………………….89
3.3.2.5. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của
pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng……………………………………………….903.4. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI
PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG………………………………………………………………………….95
3.4.1. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa ……………………………………………………………..95
3.4.2. Xác định công thức màng bao pellet tối ưu …………………………………………….99
3.5. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET
MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET
NHÂN / MẺ BAO ……………………………………………………………………………………..101
3.5.1. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng…………..101
3.5.1.1. Công thức ……………………………………………………………………………………101
3.5.1.2. Tóm tắt quy trình bào chế………………………………………………………………102
3.5.2. Kiểm soát quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng………104
3.5.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế ………………104
3.5.2.2. Lựa chọn các thông số kiểm soát ……………………………………………………106
3.5.2.3. Quá trình lấy mẫu…………………………………………………………………………107
3.5.2.4. Kết quả thẩm định ………………………………………………………………………..109
3.5.2.5. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm
nghiệm thành phẩm ………………………………………………………………………………….113
3.5.2.6. Đánh giá kết quả:…………………………………………………………………………114
3.6. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN
NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG ….114
3.6.1. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở…………………………………………………114
3.6.2. Đánh giá độ ổn định …………………………………………………………………………..116
3.6.2.1. Theo dõi tính chất…………………………………………………………………………116
3.6.2.2. Theo dõi hàm lượng………………………………………………………………………116
3.6.2.3. Theo dõi độ hòa tan………………………………………………………………………117
3.6.2.4. Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab
17 …………………………………………………………………………………………………………..119
3.7. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA
CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG …………………………………………………………………1223.8. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHÓ THÍ NGHIỆM
…………………………………………………………………………………………………………………125
4. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ………………………………………………………………………..132
4.1. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG …………………………………………………………………………………………….132
4.1.1. Nghiên cứu tiền công thức ………………………………………………………………….132
4.1.2. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin…………………………………………..132
4.1.2.1. Phương pháp bào chế pellet nhân…………………………………………………..132
4.1.2.2. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag………..133
4.1.3. Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng…………..134
4.1.3.1. Phương pháp bao pellet mesalamin ………………………………………………..134
4.1.3.2. Công thức màng bao …………………………………………………………………….135
4.1.3.3. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao ……………………………………………………139
4.2. NÂNG CẤP QUY MÔ…………………………………………………………………………140
4.3. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH …………………………………………….142
4.3.1. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng………………………142
4.3.2. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng …………………………….142
4.4. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO …………………………………………………….143
4.4.1. Đánh giá độ hòa tan in vitro ………………………………………………………………..143
4.4.2. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó…………….144
4.4.3. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó……………………………………………145
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ………………………………… 150
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ………………………………………………….… 151
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH
LƯỢNG MESALAMIN
PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨ

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường………………………………… 7
Bảng 1.2. Một số mô hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng ….. 17
Bảng 1.3. Một số phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương …………. 22
Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu …………………….. 37
Bảng 2.2. Các thiết bị bào chế………………………………………………………………………. 39
Bảng 2.3. Các thiết bị và dụng cụ đánh giá…………………………………………………….. 40
Bảng 2.4. Thành phần pellet nhân tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin . 43
Bảng 2.5. Thành phần dịch bao film pellet …………………………………………………….. 44
Bảng 2.6. Thành phần dịch bao trong các công thức tối ưu………………………………. 45
Bảng 2.7. Chương trình chạy gradient dung môi pha động ………………………………. 52
Bảng 2.8. Các thông số của detector khối phổ để định lượng mesalamin và
diazepam……………………………………………………………………………………………………. 52
Bảng 2.9. Chuẩn bị mẫu kiểm chứng QC ………………………………………………………. 53
Bảng 2.10. Điều kiện bảo quản và thời gian kiểm tra độ ổn định………………………. 62
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6)……………………………. 67
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ đúng………………………………………………………………. 68
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp ……………………………… 69
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống…………………………………….. 70
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp…………………………………….. 71
Bảng 3.6. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian …………………………………………….. 72
Bảng 3.7. Cách pha dãy chuẩn nồng độ từ 50 – 30000 ng/ml …………………………… 73
Bảng 3.8. Độ đúng của các mẫu chuẩn ………………………………………………………….. 74
Bảng 3.9. Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)…………………………. 74
Bảng 3.10. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày (n=6) … 75
Bảng 3.11. Cách chuẩn bị mẫu khảo sát độ đúng – độ chính xác khi pha loãng (AC)
…………………………………………………………………………………………………………………. 76
Bảng 3.12. Kết quả độ đúng, độ chính xác của phương pháp khi pha loãng (n=6). 76
Bảng 3.13. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của MES và IS (n=6) ……………………….. 77
Bảng 3.14. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu (n=6) ………………………… 77Bảng 3.15. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo ……………………………………………………78
Bảng 3.16. Độ ổn định của MES huyết tương trong các điều kiện khác nhau (n=6)
…………………………………………………………………………………………………………………..78
Bảng 3.17. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong nước, UV, nhiệt độ,
pH………………………………………………………………………………………………………………79
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nước, UV, nhiệt độ, pH tới sự phân hủy mesalamin ….79
Bảng 3.19. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong môi trường có tác
nhân oxi hóa và tác nhân chống oxi hóa ………………………………………………………….80
Bảng 3.20. Kết quả phân tích sự phân hủy dược chất trong các môi trường (n=2)..80
Bảng 3.21. Các mẫu nghiên cứu tương tác dược chất, tá dược …………………………..81
Bảng 3.22. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất-tá dược……………………………..81
Bảng 3.23. Công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến khả năng tạo cầu của
pellet nhân (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin)………………………….82
Bảng 3.24. Công thức dịch bao chỉ chứa zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin.84
Bảng 3.25. Công thức dịch bao khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược KSGP kết hợp
với zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin ……………………………………………………85
Bảng 3.26. Công thức dịch bao cho 50g mẻ pellet nhân mesalamin ……………………86
Bảng 3.27. Thành phần pellet nhân có tỷ lệ tá dược khác nhau (Tính cho lượng
pellet có chứa 500mg mesalamin)…………………………………………………………………..90
Bảng 3.28. Công thức dịch bao kết hợp EC với zein và Eudragit S100 cho 240g
pellet nhân mesalamin…………………………………………………………………………………..92
Bảng 3.29. Kết quả khảo sát bề dày màng bao CT16, CT19, CT20…………………….94
Bảng 3.30. Khoảng thiết kế của biến đầu vào…………………………………………………..95
Bảng 3.31. Yêu cầu của biến đầu ra………………………………………………………………..95
Bảng 3.32. Giá trị T10 và T80 của các công thức thí nghiệm……………………………….96
Bảng 3.33. Phân tích phương sai ANOVA cho T10 …………………………………………..97
Bảng 3.34. Phân tích phương sai ANOVA cho T80 …………………………………………..97
Bảng 3.35. Phân tích hệ số hồi quy của T10 ……………………………………………………..98
Bảng 3.36. Phân tích hệ số hồi quy của T80 ……………………………………………………..98Bảng 3.37. Công thức màng bao tối ưu cho 240 g pellet nhân bằng phần mềm
MODDE 12.0 …………………………………………………………………………………………… 100
Bảng 3.38. So sánh kết quả T10, T80 mô hình dự đoán và số liệu thực nghiệm ….. 101
Bảng 3.39. Công thức cho mẻ 2,2 kg pellet nhân ………………………………………….. 101
Bảng 3.40. Công thức dịch bao cho mẻ 2,0 kg pellet nhân / mẻ bao………………… 102
Bảng 3.41. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế .. 104
Bảng 3.42. Các thông số trọng yếu cần kiểm soát …………………………………………. 106
Bảng 3.43. Quá trình lấy mẫu kiểm soát………………………………………………………. 107
Bảng 3.44. Kết quả kiểm soát …………………………………………………………………….. 109
Bảng 3.45. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ………………………………………………. 113
Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet nhân……………………………… 114
Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet bao……………………………….. 115
Bảng 3.48. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mesalamin 125 mg GPTĐT115
Bảng 3.49. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều
kiện dài hạn sau 12 tháng (n = 6) ………………………………………………………………… 116
Bảng 3.50. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều
kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6)……………………………………………………….. 117
Bảng 3.51. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng
được bảo quản ở điều kiện thực sau 12 tháng (n = 6) …………………………………….. 117
Bảng 3.52. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng
được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6)……………………….. 119
Bảng 3.53. Giá trị thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM
của pellet nhân………………………………………………………………………………………….. 128
Bảng 3.54. Thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của
pellet mesalamin GPTĐT…………………………………………………………………………… 130DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của mesalamin………………………………………………………3
Hình 1.2. Phân loại máy tầng sôi ……………………………………………………………………32
Hình 1.3. Cơ chế hình thành màng bao film …………………………………………………….33
Hình 3.1. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi
trường pH 1,2 ………………………………………………………………………………………………66
Hình 3.2. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi
trường pH 6,8 ………………………………………………………………………………………………66
Hình 3.3. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi
trường pH 7,4 ………………………………………………………………………………………………66
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ mesalamin
trong môi trường (a) pH 1,2; (b) pH 6,8 và (c) pH 7,4 ………………………………………68
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ mesalamin và diện tích pic
…………………………………………………………………………………………………………………..71
Hình 3.6. (a) sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng; (b) sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng
có pha chuẩn MES ở nồng độ LLOQ (50 ng/ml) và IS ……………………………………..72
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa tỷ lệ diện tích pic MES/IS với nồng độ
MES trong huyết tương (ng/ml)……………………………………………………………………..73
Hình 3.8. % dược chất giải phóng từ pellet nhân sử dụng CT3 (n = 6)………………..83
Hình 3.9. Kết quả thử hòa tan pellet bao film chứa zein (n = 6) …………………………84
Hình 3.10. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế theo công thức màng
bao chứa zein kết hợp với một polyme kiểm soát giải phóng khác (n = 6) …………..85
Hình 3.11. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet sử dụng chất hóa dẻo khác
nhau (n = 6) …………………………………………………………………………………………………87
Hình 3.12. Kết quả thử độ hòa tan của pellet bào chế theo CT11 ở điều kiện thử hòa
tan 2 (n = 6) …………………………………………………………………………………………………88
Hình 3.13. Hình ảnh SEM của (a) mặt cắt pellet bao, (b) bề mặt pellet bao, (c) bề
mặt pellet bao ở 60 oC …………………………………………………………………………………..89
Hình 3.14. Hình ảnh SEM của (a’) bề mặt pellet bao, (b’) bề mặt pellet bao, (c’) mặt
cắt pellet bao ở 30 oC ……………………………………………………………………………………89Hình 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thành phần tá dược đến khả năng giải
phóng dược chất của pellet nhân (n = 6) ………………………………………………………… 90
Hình 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của zein, Eudragit S100 và ethyl cellulose
trong thành phần màng bao đến T10 (n = 6) ……………………………………………………. 92
Hình 3.17. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế với bề dày màng bao
khác nhau (n = 6)………………………………………………………………………………………… 94
Hình 3.18. (a) Ảnh hưởng của biến đầu vào đến T10, (b) Ảnh hưởng của biến đầu
vào đến T80 ………………………………………………………………………………………………… 99
Hình 3.19. Không gian thiết kế tối ưu………………………………………………………….. 100
Hình 3.20. % mesalamin giải phóng của công thức tối ưu (n = 3) …………………… 100
Hình 3.21. Sơ đồ quy trình pha chế……………………………………………………………… 102
Hình 3.22. Vị trí lấy mẫu kiểm soát quy trình sản xuất các công đoạn (a) trộn bột
khô, ướt, (b) đùn-vo, (c) sấy-chọn pellet và ủ pellet sau bao và (d) bao film…….. 109
Hình 3.23. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng hàm lượng 90 – 110 %……… 120
Hình 3.24. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 2 giờ ở pH 1,2
……………………………………………………………………………………………………………….. 120
Hình 3.25. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 2 giờ …………. 121
Hình 3.26. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 6 giờ trong môi
trường pH 6,8 ở điều kiện 30 ºC, độ ẩm 75 % ………………………………………………. 121
Hình 3.27. Hình ảnh X-quang của chó 1 ở thời điểm (a) sau 2 giờ 20 ở vị trí nằm
ngửa, (b) sau 2 giờ 20 ở vị trí nằm nghiêng, (c) sau 4 giờ ở vị trí nằm ngửa, (d) sau
4 giờ ở vị trí nằm nghiêng,(e) sau 7 giờ ở vị trí nằm ngửa, (f) sau 9 giờ ở vị trí nằm
ngửa, (g) sau 9 giờ ở vị trí nằm nghiêng, (h) sau 11 giờ 30 ở vị trí nằm ngửa và (i)
sau 11 giờ 30 ở vị trí nằm nghiêng………………………………………………………………. 124
Hình 3.28. Nồng độ mesalamin trong huyết tương khi cho chó uống pellet nhân và
pellet GPTĐT chứa khoảng 500 mg mesalamin (n = 5) …………………………………. 127
Hình 3.29. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đoán theo mô hình
dược động học sinh lý của pellet nhân …………………………………………………………. 128
Hình 3.30. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet
nhân ………………………………………………………………………………………………………… 129Hình 3.31. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đoán theo mô hình
sinh lý của pellet GPTĐT…………………………………………………………………………….130
Hình 3.32. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet
GPTĐT……………………………………………………………………………………………………..13

Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

Leave a Comment