Nghiên cứu đáp ứng lâm sàng, sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir

Nghiên cứu đáp ứng lâm sàng, sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir.Nhiễm virus viêm gan B mạn là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng trên toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế thế giới, năm 2015 ước tính có khoảng 257 triệu người nhiễm virus viêm gan B mạn và hàng năm có khoảng 887.000 trường hợp tử vong do các biến chứng của xơ gan, suy gan và ung thư tế bào gan [180]. Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao nhiễm virus viêm gan B và theo một số nghiên cứu tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B từ 9,7 – 19% [9],[11],[135]. Xơ gan là biến chứng hay gặp nhất, chiếm ít nhất 1/3 trường hợp và bệnh vẫn tiếp tục tiến triển với tỷ lệ mất bù 5 năm là 15 – 20 %. Bệnh nhân xơ gan có tiên lượng xấu, tỷ lệ sống còn 5 năm đối với xơ gan còn bù từ 80 – 85% nhưng chỉ còn 14% đối với xơ gan mất bù [40],[67].

Trong một thời gian dài, đã có quan niệm xơ gan là không thể đảo ngược và virus không còn nhân lên nữa [44]. Do vậy, điều trị xơ gan rất hạn chế, chủ yếu điều trị triệu chứng mà không quan tâm đến điều trị kháng virus [6]. Gần đây, với sự tiến bộ về vi sinh, sinh học phân tử, nhiều nghiên cứu cho thấy sau khi xuất hiện xơ gan vẫn còn sự nhân lên của virus viêm gan B [5],[37],[143]. Quan trọng hơn, điều trị kháng virus ngoài việc cải thiện về lâm sàng, sinh hoá và virus còn có thể đem lại sự khôi phục chức năng của các tế bào T đặc hiệu HBV, điều chỉnh hệ miễn dịch [175], làm đảo ngược các tế bào hình sao gan đã bị hoạt hóa trở về kiểu hình không hoạt động hoặc chết tế bào theo chương tình (apoptosis), thoái triển các vách xơ hóa chưa hoàn toàn bởi các men metalloprotease [22] và làm giảm lượng acid hyaluronic trong mô gan [94],[139]. Từ đó đem lại sự cải thiện về mô bệnh học ở những bệnh nhân xơ hoá gan và xơ gan, nhất là xơ gan còn bù [6],[22],[35],[125]. Vì vậy, điều trị kháng virus hiệu quả có thể ngăn ngừa hoặc làm trì hoãn diễn tiến của xơ gan và kéo dài thời gian sống cho người bệnh [7],[156]. Sự thoái triển xơ hoá gan hoặc đảo ngược xơ gan có thể làm cải thiện các hậu quả lâm sàng. Tuy nhiên, vấn đề đặt ra là làm thế nào để đánh giá sự đảo ngược của xơ gan thì
vẫn còn bàn cãi [22]. Cho đến nay sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ hóa gan nhưng đây là phương pháp xâm nhập nên có thể xảy ra biến chứng, nhất là ở bệnh nhân xơ gan và một số hạn chế khác. Vì vậy, sinh thiết gan không được áp dụng rộng rãi,2 nhất là sinh thiết lặp lại để theo dõi cải thiện xơ hóa gan [29],[92]. Do đó, các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập ngày càng phát triển, đã và đang áp dụng rộng rãi
nhằm hạn chế chỉ định sinh thiết gan [17],[34],[173]. Các phương pháp này bao gồm các chỉ điểm huyết thanh và chẩn đoán hình ảnh, trong đó chủ yếu là đo độ đàn hồi gan. Trong các chỉ điểm huyết thanh, chỉ số APRI (tỷ số AST/tiểu cầu) có công thức tính khá đơn giản dựa trên các xét nghiệm sẵn có nên dễ áp dụng tại nước ta. Đối với các phương pháp đo độ đàn hồi gan, đo vận tốc sóng biến dạng (SWV: Shear Wave Velocity) bằng kỹ thuật ARFI là một phương pháp mới trong đánh giá xơ hóa gan đã được FDA chấp thuận, có giá trị tương đương với kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua [27],[165] và tương quan chặt chẽ với các giai đoạn xơ hóa gan mô học [17],[72]. Hơn nữa, kỹ thuật ARFI còn có một số ưu điểm khác như thực hiện được ở những bệnh nhân có báng, béo phì, khoảng gian sườn hẹp; từ đó giúp chỉ định và theo dõi đáp ứng điều trị lâu dài [6],[17],[141].
Entecavir có tác dụng kháng virus mạnh, ít kháng thuốc nên được khuyến cáo là một trong những thuốc ưu tiên hàng đầu trong các hướng dẫn điều trị viêm gan B mạn hiện nay [2],[54],[154],[171]. Đặc biệt, entecavir được ưu tiên chọn lựa điều trị cho bệnh nhân xơ gan, kể cả xơ gan mất bù [88],[155],[157] và có đáp ứng virus tương đương với xơ gan còn bù [63],[158]. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy điều trị entecavir cải thiện đáng kể xơ hóa gan, đạt tỷ lệ từ 57 – 59% sau 48 tuần và đến 88% sau trung bình 6 năm ở những bệnh nhân xơ hóa gan hoặc xơ gan, nhất là xơ gan còn bù [35],[155]. Ngoài ra, entecavir khá an toàn trên thận khi điều trị lâu dài [187].
Tại Việt Nam còn rất ít công bố về hiệu quả điều trị kháng virus và theo dõi cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B. Đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của entecavir trên đối tượng này. Chính vì những lý do này chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đáp ứng lâm sàng, sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir”.
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
2.1. Đánh giá đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir tại thời điểm 3, 6, 12 và 18 tháng.
2.2. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng, chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B điều trị bằng entecavir tại các thời điểm trên và các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan sau 18 tháng điều trị

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cám ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………………….. 1
1. Tính cấp thiết của đề tài…………………………………………………………………………..1
2. Mục tiêu nghiên cứu……………………………………………………………………………….2
3. Ý nghĩa khoa học……………………………………………………………………………………3
4. Ý nghĩa thực tiễn ……………………………………………………………………………………3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………………… 4
1.1. Xơ gan do virus viêm gan B………………………………………………………………….4
1.1.1. Định nghĩa xơ gan ……………………………………………………………………….. 4
1.1.2. Virus viêm gan B…………………………………………………………………………. 4
1.1.3. Diễn tiến tự nhiên nhiễm virus viêm gan B …………………………………….. 7
1.1.4. Chẩn đoán xơ gan do virus viêm gan B và phân loại xơ gan……………. 12
1.2. Xơ hóa gan………………………………………………………………………………………..14
1.2.1. Sự hình thành xơ hóa gan……………………………………………………………. 15
1.2.2. Thoái triển xơ hóa gan………………………………………………………………… 17
1.2.3. Đánh giá xơ hoá gan…………………………………………………………………… 21
1.3. Điều trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B ………….24
1.3.1. Mục đích điều trị kháng virus ……………………………………………………… 25
1.3.2. Chỉ định điều trị kháng virus……………………………………………………….. 25
1.3.3. Lựa chọn thuốc kháng virus cho bệnh nhân xơ gan do HBV …………… 26
1.3.4. Entecavir trong điều trị xơ gan do virus viêm gan B ………………………. 28
1.4. Các phương pháp đánh giá và theo dõi xơ hoá gan sử dụng trong đề tài……301.4.1. Chỉ số APRI ……………………………………………………………………………… 30
1.4.2. Kỹ thuật ARFI…………………………………………………………………………… 31
1.5. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài……………………………………………………..36
1.5.1. Nước ngoài ……………………………………………………………………………….. 36
1.5.2. Trong nước ……………………………………………………………………………….. 41
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………. 44
2.1. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………………44
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh ………………………………………………………………… 44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ …………………………………………………………………….. 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………….45
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………………. 45
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và phương pháp chọn mẫu……………………………… 45
2.2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu …………………………………………….. 46
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu……………………………………………………. 50
2.2.5. Thuốc sử dụng trong đề tài………………………………………………………….. 57
2.2.6. Đánh giá đáp ứng điều trị……………………………………………………………. 57
2.2.7. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………………… 59
2.2.8. Sơ đồ nghiên cứu……………………………………………………………………….. 61
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………………………………..62
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………………….. 63
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu……………………………………………………..63
3.1.1. Tuổi …………………………………………………………………………………………. 63
3.1.2. Giới tính …………………………………………………………………………………… 63
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị……………………………………………… 64
3.1.4. Điểm Child-Pugh trước điều trị……………………………………………………. 64
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị……………………………………………. 65
3.2. Đánh giá đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ gan do virus
viêm gan B điều trị bằng Entecavir tại thời điểm 3, 6, 12 và 18 tháng………….69
3.2.1. Đáp ứng lâm sàng………………………………………………………………………. 70
3.2.2. Đáp ứng về sinh hóa gan …………………………………………………………….. 75
3.2.3. Đáp ứng về virus ……………………………………………………………………….. 833.2.4. Đáp ứng theo tình trạng huyết thanh HBeAg…………………………………. 84
3.3. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng, chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ
gan do HBV điều trị bằng Entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng và các
yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan …………………………………………..86
3.3.1. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng và chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ
gan do HBV điều trị bằng entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng ……. 86
3.3.2. Các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan sau 18 tháng điều trị…. 89
Chương 4. BÀN LUẬN……………………………………………………………………………… 94
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu…………………………………………………….94
4.1.1. Tuổi …………………………………………………………………………………………. 94
4.1.2. Giới tính …………………………………………………………………………………… 94
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng trước khi điều trị………………………………………… 95
4.1.4. Điểm Child-Pugh trước khi điều trị ……………………………………………… 95
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị……………………………………………. 96
4.2. Đánh giá đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ gan do
virus viêm gan B điều trị Entecavir tại thời điểm 3, 6, 12 và 18 tháng ……101
4.2.1. Đáp ứng lâm sàng…………………………………………………………………….. 101
4.2.2. Đáp ứng về sinh hóa…………………………………………………………………. 108
4.2.3. Đáp ứng về virus ……………………………………………………………………… 112
4.3. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng (SWV), chỉ số APRI ở bệnh
nhân xơ gan do HBV điều trị bằng Entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng
và các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan ……………………………….116
4.3.1. Khảo sát sự biến đổi SWV và chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ gan do HBV
điều trị bằng entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng …………………. 116
4.3.2. Các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan sau 18 tháng điều trị 124
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………….. 128
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………. 130
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Thang điểm Child-Pugh và giá trị tiên lượng ………………………… 14
Bảng 1.2. Mức độ XHG theo các thang điểm ………………………………………. 17
Bảng 1.3. Tóm tắt cơ chế đảo ngược xơ gan………………………………………… 19
Bảng 1.4. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan…………………………………. 21
Bảng 1.5. Khuyến cáo điều trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do HBV … 26
Bảng 1.6. Liều lượng và cách sử dụng một số thuốc kháng virus …………… 27
Bảng 1.7. So sánh ngưỡng cắt và AUROC của SWV giữa các nghiên cứu .. 33
Bảng 1.8. Giá trị và ngưỡng cắt ARFI theo giai đoạn xơ hóa Metavir …….. 34
Bảng 1.9. Tương quan giữa vận tốc sóng biến dạng với giai đoạn XHG
mô học……………………………………………………………………………… 34
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu………………………………………………………. 49
Bảng 2.2. Bộ thuốc thử và kết quả xét nghiệm HBsAg, HBeAg và anti HBe ..52
Bảng 2.3. Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm và giới hạn
bình thường………………………………………………………………………. 52
Bảng 2.4. Diễn giải kết quả đo tải lượng HBV DNA…………………………….. 53
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi………………………………………. 63
Bảng 3.2. Các triệu chứng lâm sàng trước khi điều trị…………………………… 64
Bảng 3.3. Đặc điểm công thức máu ……………………………………………………. 65
Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cơ bản trước điều trị……………………………….. 66
Bảng 3.5. Đặc điểm hoạt độ AST trước điều trị……………………………………. 66
Bảng 3.6. Đặc điểm hoạt độ ALT trước khi điều trị ……………………………… 67
Bảng 3.7. Một số xét nghiệm liên quan đến gan …………………………………… 67
Bảng 3.8. Tải lượng HBV DNA trước điều trị……………………………………… 68
Bảng 3.9. Giá trị vận tốc sóng biến dạng SWV và chỉ số APRI trước khi
điều trị ……………………………………………………………………………… 68
Bảng 3.10. Đặc điểm hình ảnh GTMTQ qua nội soi thực quản dạ dày ……… 69
Bảng 3.11. Tổng quan về kết quả sau 18 tháng điều trị …………………………… 69Bảng 3.12. Thay đổi giá trị điểm Child-Pugh trước và sau điều trị……………. 71
Bảng 3.13. Thay đổi tỷ lệ độ GTMTQ sau 18 tháng điều trị so với ban đầu… 73
Bảng 3.14. Các biến chứng xảy ra trong 18 tháng điều trị ……………………….. 73
Bảng 3.15. Sự thay đổi nồng độ creatinine, lactate, calci ion hóa huyết thanh
và độ lọc cầu thận sau 18 tháng điều trị so với ban đầu ………….. 74
Bảng 3.16. Thay đổi giá trị hoạt độ AST trước và sau điều trị………………….. 75
Bảng 3.17. Thay đổi hoạt độ ALT trước và sau điều trị…………………………… 77
Bảng 3.18. Thay đổi nồng độ albumin huyết thanh trước và điều trị…………. 79
Bảng 3.19. Thay đổi nồng độ bilirubin TP huyết thanh trước và sau điều trị 81
Bảng 3.20. Thay đổi tải lượng HBV DNA trước và sau điều trị……………….. 83
Bảng 3.21. Tỷ lệ mất HBeAg huyết thanh theo thời gian điều trị……………… 84
Bảng 3.22. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh anti HBe(+) ở bệnh nhân có
HBeAg(+) ban đầu theo thời gian điều trị …………………………….. 85
Bảng 3.23. Thay đổi giá trị SWV trước và sau điều trị ……………………………. 86
Bảng 3.24. Thay đổi giá trị chỉ số APRI trước và sau điều trị ………………….. 87
Bảng 3.25. Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện mức độ XHG theo thời gian điều trị… 88
Bảng 3.26. Điểm cắt tối ưu của một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng
ban đầu…………………………………………………………………………….. 89
Bảng 3.27. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng và cận
lâm sàng trước điều trị với cải thiện mức độ XHG sau 18 tháng
điều trị ……………………………………………………………………………… 90
Bảng 3.28. Phân tích hồi quy logistic đa biến đồng thời các yếu tố liên quan
đến dự báo cải thiện mức độ XHG sau 18 tháng điều trị…………. 91
Bảng 4.1. Hoạt độ AST, ALT thay đổi theo thời gian điều trị………………. 108
Bảng 4.2. Tỷ lệ bình thường hoá AST, ALT theo các nhiên cứu ………….. 109
Bảng 4.3. Tỷ lệ HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện ở bệnh nhân XG do HBV .. 114
Bảng 4.4. Sự thay đổi giá trị độ đàn hồi gan theo thời gian điều trị từ các
nghiên cứu………………………………………………………………………. 119
Bảng 4.5. Tỷ lệ cải thiện mức độ XHG theo thời gian điều trị từ một số
nghiên cứu………………………………………………………………………. 12

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang
* Biểu đồ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính ………………………………………………64
Biểu đồ 3.2. Phân loại Child-Pugh trước khi điều trị………………………………………65
Biểu đồ 3.3. Thay đổi tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị………..70
Biểu đồ 3.4. Mức độ thay đổi điểm Child-Pugh sau 18 tháng điều trị so với ban đầu ..71
Biểu đồ 3.5. Thay đổi tỷ lệ phân loại Child-Pugh trước và sau điều trị……………..72
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ bình thường hóa hoạt độ AST theo thời gian điều trị……………76
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ bình thường hóa hoạt độ ALT theo thời gian điều trị …………..78
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân bị giảm albumin máu trước và sau điều trị ………….80
Biểu đồ 3.9. Thay đổi tỷ lệ bệnh nhân bị tăng bilirubin TP trước và sau điều trị……82
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân đạt tải lượng HBV DNA < 20 IU/mL sau điều trị……84
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ bệnh nhân giảm giá trị SWV từ F4 xuống £ F3 sau điều trị ….87
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân giảm giá trị APRI từ F4 xuống £ F3 sau điều trị ….88
Biểu đồ 3.13. So sánh xác suất không cải thiện mức độ XHG cộng dồn theo nhóm
nồng độ albumin ban đầu………………………………………………………….92
Biểu đồ 3.14. So sánh xác suất không cải thiện mức độ XHG cộng dồn theo nhóm
tải lượng HBV DNA ban đầu ……………………………………………………92
Biểu đồ 3.15. So sánh xác suất không cải thiện mức độ XHG cộng dồn theo nhóm
điểm Child-Pugh ban đầu …………………………………………………………93
Biểu đồ 3.16. So sánh xác suất không cải thiện mức độ XHG cộng dồn theo nhóm
SWV ban đầu………………………………………………………………………….93
* Sơ đồ
Sơ đồ 1.1. Diễn tiến tự nhiên của xơ gan do HBV ……………………………………………11
Sơ đồ 2.1. Tóm tắt các bước nghiên cứu …………………………………………………………6