Nghiên cứu điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX..Ung thư thực quản là bệnh khá phổ biến trên thế giới và Việt Nam. Bệnh thường gặp ở giai đoạn muộn và là một trong những ung thư có tiên lượng rất xấu, lứa tuổi mắc bệnh phổ biến là 50 đến 60 tuổi. Mô bệnh học chủ yếu là ung thư biểu mô vảy sau đó là ung thư biểu mô tuyến. Người bệnh thường đến khám khi có các biểu hiện lâm sàng như: nuôt vướng, nuôt nghẹn, đau ngực và gầy sút cân1,2.
Theo Globocan 2020, trên toàn thế giới, ung thư thực quản đứng hàng thứ 7 về tỷ lệ mắc mới với khoảng 604.000 ca và thứ 6 về tỷ lệ tử vong nói chung với khoảng 544.000 ca tử vong. Khu vực Đông A có tỷ lệ mắc cao nhất cho cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc lớn ở Trung Quôc, tiếp theo là miền Nam Châu Phi, Đông Phi, Bắc Âu và Nam – Trung Á3. Tại Việt Nam, cũng theo Globocan 2020: ung thư thực quản xếp hàng thứ 14 về tỷ lệ mắc mới và thứ 9 về tỷ lệ tử vong do ung thư với 3.281 ca mắc mới và 3.080 ca tử vong3. Nội soi kết hợp với sinh thiết được coi là phương pháp chính trong chẩn đoán mô bệnh học, chụp cắt lớp vi tính được sử dụng để chẩn đoán giai đoạn bệnh cũng như đánh giá tái phát, di căn1,2.

Điều trị ung thư thực quản chủ yếu dựa vào giai đoạn bệnh, mô bệnh học, vị trí u và thể trạng bệnh nhân. Khi không còn chỉ định phẫu thuật, hoá xạ trị đồng thời được coi là điều trị chuẩn1,4.
Có nhiều phác đồ hoá xạ trị đồng thời trong điều trị ung thư thực quản như phác đồ Cisplatin/Fluorouracil (CF), phác đồ Paclitaxel-Carboplatin (PC)… trong đó phác đồ CF kết hợp đồng thời xạ trị được sử dụng nhiều từ những năm 90, đa chứng minh hiệu quả nổi trội qua nhiều nghiên cứu và đến nay vẫn là phác đồ kinh điển5 . Tuy nhiên nó có những hạn chế nhất định như: có nhiều độc tính và tác dụng không mong muôn (gây buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc đường tiêu hoá, ức chế tuỷ xương, rụng tóc và độc tính trên thận2 cao); phác đồ thực hiện với sô lượng dịch truyền lớn, liên tục trong 24 giờ và nhiều ngày liên tiếp nên ảnh hưởng rất nhiều đến sinh hoạt của người bệnh, không phù hợp cho những bệnh nhân có tăng huyết áp, suy tim hoặc suy thận.
Năm 2014, kết quả nghiên cứu PRODIGE 5-ACCORD 17 đa mang đến một sự lựa chọn mới về hoá chất trong hoá xạ trị đồng thời ở bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn không mổ được. Nghiên cứu này so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của phác đồ Oxaliplatin/Fluorouracil/Leucovorin (FOLFOX) với phác đồ CF. Kết quả cho thấy hoá xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX có hiệu quả tương đương với phác đồ CF về tỷ lệ sông thêm, tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ hoàn thành phác đồ; với ưu điểm được đánh giá là sử dụng thuận tiện hơn, sô ngày sử dụng hóa chất ít hơn, khả năng dung nạp tôt hơn6. Theo NCCN 2020, hoá xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX vẫn đang là lựa chọn hàng đầu đôi với ung thư thực quản không có chỉ định phẫu thuật4.
Ở Việt Nam, một sô trung tâm điều trị ung thư (trong đó có Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu tỉnh Thanh Hoá) trong những năm gần đây đa áp dụng phác đồ này điều trị cho ung thư thực quản không phẫu thuật được nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả lâu dài của phác đồ này cũng như ưu nhược điểm so với các phác đồ lâu nay đang sử dụng. Do đó chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX” với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX và CF.
2. Nhận xét độc tính và tác dụng không mong muốn của hai phác đồ

MỤC LỤC Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1. TỔNG QUAN………………………………………………………………….. 3
1.1. Yếu tô nguy cơ mắc ung thư thực quản……………………………………….. 3
1.2. Sơ lược giải phẫu thực quản ……………………………………………………… 3
1.3. Đặc điểm giải phẫu bệnh …………………………………………………………… 6
1.3.1. Vị trí khôi u …………………………………………………………………………….6
1.3.2. Hình ảnh đại thể………………………………………………………………………6
1.3.3. Hình ảnh vi thể………………………………………………………………………..6
1.4. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư thực quản…………. 7
1.4.1. Lâm sàng………………………………………………………………………………..7
1.4.2. Cận lâm sàng…………………………………………………………………………..8
1.5. Chẩn đoán ung thư thực quản …………………………………………………… 14
1.5.1. Chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt ……………………………..14
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn……………………………………………………………….14
1.6. Điều trị ung thư thực quản……………………………………………………….. 18
1.6.1. Nguyên tắc điều trị chung……………………………………………………….18
1.6.2. Phẫu thuật ung thư thực quản ………………………………………………….18
1.6.3. Điều trị ung thư thực quản không mổ được ………………………………19
1.6.4. Một sô phương pháp điều trị hỗ trợ và giảm nhẹ khác ……………….30
1.7. Phác đồ hoá trị sử dụng trong nghiên cứu …………………………………… 30
1.7.1. Một sô độc tính và tác dụng không mong muôn ………………………..30
1.7.2. Phác đồ CF……………………………………………………………………………31
1.7.3. Phác đồ FOFOX…………………………………………………………………….32
1.8. Một sô nghiên cứu về hóa xạ trị kết hợp …………………………………….. 33
1.8.1. Các nghiên cứu ở nước ngoài ………………………………………………….33
1.8.2. Các nghiên cứu trong nước về hoá xạ trị triệt căn UTTQ……………35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 37
2.1. Đôi tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ………………………………. 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………. 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………….38
2.2.2. Các biến sô nghiên cứu…………………………………………………………..39
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu và cách thức tiến hành…………………………41
2.2.4. Thông kê và xử lý sô liệu………………………………………………………..50
2.3. Đạo đức nghiên cứu………………………………………………………………… 50
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………… 52
3.1. Đặc điểm bệnh nhân ……………………………………………………………….. 52
3.1.1. Tuổi, giới, chỉ sô toàn trạng, BMI và mô bệnh học…………………….52
3.1.2. Tiền sử yếu tô nguy cơ và bệnh kèm theo…………………………………53
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………………54
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………..55
3.1.5. Thực hiện phác đồ và điều trị hỗ trợ…………………………………………58
3.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………. 60
3.2.1. Đáp ứng điều trị …………………………………………………………………….60
3.2.2. Sông thêm và một sô yếu tô ảnh hưởng ……………………………………64
3.2.3. Nguyên nhân tử vong……………………………………………………………..75
3.2.4. Tái phát và di căn sau điều trị………………………………………………….75
3.3. Độc tính và tác dụng không mong muôn của phác đồ…………………… 77
3.3.1. Trên huyết học, gan, thận………………………………………………………..77
3.3.2. Trên các cơ quan khác ……………………………………………………………78
3.3.3. Biến chứng muộn do xạ trị ……………………………………………………..79
Chương 4. BAN LUẬN …………………………………………………………………… 80
4.1. Đặc điểm bệnh nhân ……………………………………………………………….. 80
4.1.1. Tuổi, giới, chỉ sô toàn trạng, BMI và mô bệnh học…………………….80
4.1.2. Tiền sử yếu tô nguy cơ và bệnh kèm theo…………………………………81
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………………82
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………..83
4.1.5. Thực hiện phác đồ và điều trị hỗ trợ…………………………………………87
4.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………. 88
4.2.1. Đáp ứng điều trị …………………………………………………………………….88
4.2.2. Sông thêm và một sô yếu tô ảnh hưởng ……………………………………96
4.2.3. Nguyên nhân tử vong……………………………………………………………107
4.2.4. Tái phát và di căn sau điều trị………………………………………………..108
4.3. Độc tính và tác dụng không mong muôn của phác đồ…………………. 109
4.3.1. Trên huyết học, gan, thận………………………………………………………109
4.3.2. Trên các cơ quan khác ………………………………………………………….114
4.3.3. Biến chứng muộn do xạ trị ……………………………………………………120
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………….. 121
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………………. 123
DANH MỤC BAI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ VỀ ĐỀ TAI LUẬN ÁN
TAI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Giai đoạn ung thư thực quản theo AJCC 2010…………………….. 16
Bảng 3.1. Tuổi, giới, chỉ sô toàn trạng, BMI và mô bệnh học ………………. 52
Bảng 3.2. Các yếu tô nguy cơ và bệnh kèm theo………………………………… 53
Bảng 3.3. Thời gian mắc bệnh ………………………………………………………… 54
Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng thường gặp……………………………………… 54
Bảng 3.5. Vị trí u qua nội soi và CLVT ……………………………………………. 55
Bảng 3.6. Hình thái u qua nội soi…………………………………………………….. 55
Bảng 3.7. Xâm lấn u qua nội soi và CLVT ……………………………………….. 56
Bảng 3.8. Giai đoạn khôi u qua CLVT……………………………………………… 56
Bảng 3.9. Hạch vùng qua CLVT……………………………………………………… 57
Bảng 3.10. Giai đoạn bệnh……………………………………………………………….. 57
Bảng 3.11. Tuân thủ kế hoạch hoá xạ trị…………………………………………….. 59
Bảng 3.12. Đáp ứng sau điều trị 4 tuần ………………………………………………. 60
Bảng 3.13. Đáp ứng sau điều trị 4 tuần liên quan giai đoạn khôi u………….. 61
Bảng 3.14. Đáp ứng sau điều trị 4 tuần liên quan giai đoạn hạch ……………. 62
Bảng 3.15. Đáp ứng sau điều trị 4 tuần liên quan giai đoạn bệnh……………. 62
Bảng 3.16. Đáp ứng sau điều trị 4 tuần liên quan tuân thủ kế hoạch hoá xạ
trị ……………………………………………………………………………..63
Bảng 3.17. Chỉ sô toàn trạng trong và sau điều trị 4 tuần ………………………. 64
Bảng 3.18. Sông thêm toàn bộ và sông thêm không tiến triển………………… 65
Bảng 3.19. Sông thêm toàn bộ liên quan kích thước u ………………………….. 66
Bảng 3.20. Sông thêm toàn bộ liên quan giai đoạn bệnh……………………….. 68
Bảng 3.21. Sông thêm toàn bộ liên quan gián đoạn điều trị …………………… 70
Bảng 3.22. Sông thêm liên quan đáp ứng……………………………………………. 72
Bảng 3.23. Kết quả phân tích đa biến một sô yếu tô ảnh hưởng đến sông
thêm toàn bộ ………………………………………………………………….. 74
Bảng 3.24. Nguyên nhân tử vong………………………………………………………. 75
Bảng 3.25. Tái phát tại tại chỗ và di căn xa ………………………………………… 76
Bảng 3.26. Độc tính trên huyết học, gan, thận …………………………………….. 77
Bảng 3.27. Tác dụng không mong muôn ngoài huyết học, gan, thận ………. 78
Bảng 3.28. Biến chứng muộn do xạ trị……………………………………………….. 79
Bảng 4.1. Đáp ứng cơ năng trong một sô NC về HXTĐT……………………. 89
Bảng 4.2. Đáp ứng thực thể trong một sô NC về HXTĐT …………………… 90
Bảng 4.3. Sông thêm toàn bộ trong một sô NC ………………………………….. 97
Bảng 4.4. Sông thêm không tiến triển trong một sô NC ………………………. 99
Bảng 4.5. Độc tính trên huyết học, gan, thận trong một sô NC …………… 113
Bảng 4.6. Độc tính trên huyết học, gan, thận trong một sô NC (tiếp)…… 114
Bảng 4.7. Tác dụng không mong muôn ngoài huyết học, gan, thận trong
một sô NC …………………………………………………………………… 119
Bảng 4.8. Tác dụng không mong muôn ngoài huyết học, gan, thận trong
một sô NC (tiếp) …………………………………………………………… 120
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Phân đoạn thực quản theo giải phẫu…………………………………….. 4
Hình 1.2. Hệ thông hạch bạch huyết của thực quản ……………………………… 5
Hình 1.3. Hình ảnh siêu âm nội soi 5 lớp TQ bình thường (A), UTTQ thể
sùi trên nội soi (B) và siêu âm nội soi tương ứng (C) …………… 10
Hình 1.4. Hình ảnh CLVT……………………………………………………………… 11
Hình 1.5. Hình ảnh UTTQ T2N0M0 trên nội soi (A), siêu âm nội soi (B) và
MRI (C, D, E, F) ……………………………………………………………. 12
Hình 1.6. Khôi u nguyên phát và di căn tâm thất trái trên PET – CT…….. 13
Hình 1.7. Sơ đồ giai đoạn ung thư thực quản…………………………………….. 16
Hình 1.8. Sơ đồ các thể tích xạ trị theo ICRU 62……………………………….. 21
Hình 2.1. Lập kế hoạch xạ trị với các thể tích, đường đồng liều, trường
chiếu xạ (A) và biểu đồ liều lượng thể tích DVH (B)……………. 4
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Giai đoạn bệnh và vị trí u theo giai đoạn…………………………. 58
Biểu đồ 3.2. Một sô điều trị hỗ trợ …………………………………………………… 59
Biểu đồ 3.3. Sông thêm toàn bộ ………………………………………………………. 65
Biểu đồ 3.4. Sông thêm không tiến triển …………………………………………… 66
Biểu đồ 3.5. Sông thêm toàn bộ liên quan kích thước u ≤ 5cm……………… 67
Biểu đồ 3.6. Sông thêm toàn bộ liên quan kích thước u > 5cm …………….. 68
Biểu đồ 3.7. Sông thêm toàn bộ liên quan giai đoạn II………………………… 69
Biểu đồ 3.8. Sông thêm toàn bộ liên quan giai đoạn III……………………….. 69
Biểu đồ 3.9. Sông thêm toàn bộ liên quan gián đoạn điều trị < 1 tuần……. 70
Biểu đồ 3.10. Sông thêm toàn bộ liên quan gián đoạn điều trị ≥ 1 tuần……. 71
Biểu đồ 3.11. Sông thêm toàn bộ liên quan đáp ứng hoàn toàn ………………. 72
Biểu đồ 3.12. Sông thêm toàn bộ liên quan đáp ứng một phần……………….. 73
Biểu đồ 3.13. Sông thêm toàn bộ liên quan bệnh không đáp ứng-tiến triển. 7

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX