Nghiên cứu giá trị của beta hCG tự do và hCG toàn phần huyết thanh trong bệnh nguyên bào nuôi

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu giá trị của beta hCG tự do và hCG toàn phần huyết thanh trong bệnh nguyên bào nuôi.Bệnh nguyên bào nuôi là bệnh do thai nghén gây ra, có tính chất đặc biệt về mặt thai sản, có biến chứng nguy hiểm tới tính mạng và phần lớn có thể chữa khỏi hoàn toàn nếu được phát hiện sớm, điều trị đầy đủ, kịp thời. Hai nhóm bệnh nguyên bào nuôi thường gặp là chửa trứng và u nguyên bào nuôi.
Chửa trứng là hình thái thai nghén bất thường gồm chửa trứng hoàn toàn và chửa trứng bán phần. Đặc điểm chung nhất của chửa trứng là luôn có sự biến đổi, thoái hóa của gai rau. Biến chứng trầm trọng của chửa trứng là u nguyên bào nuôi. Theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ chửa trứng khoảng 0,5 – 1‰ phụ nữ mang thai. Tỷ lệ biến chứng u nguyên bào nuôi của chửa trứng hoàn toàn khoảng 15 – 20%, của chửa trứng bán phần khoảng 1 – 5%.1,2

U nguyên bào nuôi là bệnh lý ác tính của nguyên bào nuôi. Phần lớn u nguyên bào nuôi xuất hiện sau chửa trứng với những đặc điểm và tính chất bệnh của ung thư. Các biến chứng của u nguyên bào nuôi là các tổn thương của cơ quan sinh dục hay tạng có nhân di căn như gan, phổi, não… trong đó biến chứng nguy hiểm là vỡ nhân di căn chảy máu và có thể gây tử vong. HCG (Human Chorionic Gonadotropin) là hormone đặc biệt, phần lớn do rau thai chế tiết, có nhiều chức năng đối với sự phát triển của phôi thai.
Đối với bệnh nguyên bào nuôi, vai trò của hCG cũng rất quan trọng và là chỉ dấu trong chẩn đoán, theo dõi và điều trị. Trong cơ thể người, hCG tồn tại dưới nhiều dạng và có nhiều cách xét nghiệm khác nhau. Thông thường, xét nghiệm hCG được thực hiện bằng cách gắn các kháng thể với các kháng nguyên ở vị trí trên chuỗi beta của phân tử hCG (xét nghiệm βhCG).2,3 Đây là xét nghiệm phổ biến nhất vì có tính đặc hiệu, dễ chế tạo kháng thể. Tuy nhiên, do xét nghiệm này đo cả hCG còn nguyên vẹn (có hoạt tính sinh học) và chuỗi βhCG tách từ hCG nguyên vẹn (không có hoạt tính sinh học) nên không2 phản ánh chính xác tác động của hCG trên cơ thể người. Xét nghiệm hCG nguyên vẹn là xét nghiệm chỉ đo nồng độ phân tử hCG còn đầy đủ, còn tác động sinh học và được thực hiện nhiều trong chẩn đoán trước sinh (triple test).4 Xét nghiệm βhCG tự do là xét nghiệm đo loại hCG đặc biệt khác với hCG thông thường và cũng thực hiện nhiều trong chẩn đoán trước sinh (double test).4 HCG toàn phần là cách tính gián tiếp gồm các hCG có hoạt tính sinh học mà chủ yếu gồm hCG nguyên vẹn và βhCG tự do.5
Mặc dù xét nghiệm βhCG huyết thanh rất phổ biến và có nhiều ứng dụng trong chẩn đoán, điều trị các bệnh lý của thai nghén nhưng trong một số trường hợp rất khó áp dụng để chẩn đoán phân biệt giữa chửa trứng, chửa thường hay u nguyên bào nuôi. Sử dụng βhCG huyết thanh cũng ít giá trị trong tiên lượng biến chứng u nguyên bào nuôi từ chửa trứng.
Một số nghiên cứu về βhCG tự do, hCG toàn phần huyết thanh như nghiên cứu của Van Tromel,5 nghiên cứu của Ozturk,6 nghiên cứu của Berkowitz,7 … cho thấy các xét nghiệm này có thể sử dụng để chẩn đoán và tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi. Ứng dụng của các xét nghiệm này tại Việt Nam chưa phổ biến và đây là lý do để tác giả thực hiện nghiên cứu này với mong muốn tìm ra được kết quả có thể áp dụng được trong thực tiễn.
Đề tài “Nghiên cứu giá trị của beta hCG tự do và hCG toàn phần huyết thanh trong bệnh nguyên bào nuôi” có hai mục tiêu:
1. Xác định trị số βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần và tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh ở bệnh nguyên bào nuôi, chửa thường.
2. Xác định giá trị của βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn phần và tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh trong tiên lượng biến chứng u nguyên bào nuôi sau điều trị chửa trứng

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Tổng quan về bệnh nguyên bào nuôi …………………………………………….. 3
1.1.1. Phân loại mô bệnh học của bệnh nguyên bào nuôi……………………. 3
1.1.2. Tính chất di truyền của bệnh nguyên bào nuôi…………………………. 7
1.1.3. Chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi…………………………………………. 10
1.1.4. Điều trị bệnh nguyên bào nuôi……………………………………………… 12
1.1.5. Theo dõi sau điều trị……………………………………………………………. 14
1.2. Đặc điểm cấu trúc và chức năng sinh học của hCG ………………………. 15
1.2.1. Cấu trúc phân tử hCG …………………………………………………………. 16
1.2.2. Chuyển hóa của hCG ………………………………………………………….. 19
1.3. Chức năng sinh học của hCG trong thai nghén …………………………….. 20
1.3.1. Chức năng sinh học của phân tử hCG thông thường……………….. 21
1.3.2. Chức năng sinh học của hCG-H …………………………………………… 22
1.3.3. Chức năng sinh học của βhCG tự do …………………………………….. 23
1.3.4. Chức năng sinh học của hCG tuyến yên………………………………… 24
1.4. Các phương pháp xét nghiệm hCG……………………………………………… 25
1.4.1. Xét nghiệm hCG bằng phương pháp sinh vật…………………………. 25
1.4.2. Xét nghiệm hCG bằng phương pháp miễn dịch ……………………… 25
1.4.3. Tính đặc hiệu và ứng dụng của các phương pháp xét nghiệm ….. 30
1.5. Các vấn đề còn tồn tại trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nguyên bào
nuôi và kết quả của một số nghiên cứu liên quan đến βhCG tự do,
hCG toàn phần huyết thanh. ……………………………………………………… 32Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 35
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 35
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn……………………………………………………………. 35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 36
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán u nguyên bào nuôi sau chửa trứng………… 37
2.1.4. Tiêu chuẩn khỏi bệnh đối với theo dõi sau nạo trứng………………. 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 37
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu …………………………………………………………….. 37
2.2.3. Phương pháp tiến hành nghiên cứu……………………………………….. 39
2.2.4. Thu thập các thông tin cho nghiên cứu………………………………….. 42
2.2.5. Xét nghiệm βhCG tự do và hCG nguyên vẹn huyết thanh……….. 44
2.2.6. Tính nồng độ hCG toàn phần và tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần
huyết thanh………………………………………………………………………… 46
2.3. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu……………………………………….. 46
2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………….. 47
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 48
3.1. Một số đặc điểm của các nhóm nghiên cứu………………………………….. 48
3.1.1. Một số đặc điểm của nhóm chửa trứng………………………………….. 48
3.1.2. Đặc điểm của nhóm đối chứng …………………………………………….. 59
3.2. Kết quả mục tiêu 1 ……………………………………………………………………. 60
3.2.1. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong chửa trứng ……………. 61
3.2.2. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong chửa thường …………. 62
3.2.3. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong u nguyên bào nuôi…. 62
3.2.4. So sánh các giá trị hCG huyết thanh giữa các nhóm ……………….. 63
3.3. Kết quả mục tiêu 2 ……………………………………………………………………. 76
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 79
4.1. Bàn luận về một số đặc điểm của các nhóm nghiên cứu ………………… 79
4.1.1. Bàn luận về một số đặc điểm của nhóm chửa trứng………………… 79
4.1.2. Đặc điểm của nhóm đối chứng …………………………………………….. 97
4.2. Bàn luận về mục tiêu 1 của nghiên cứu ……………………………………….. 984.2.1. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong chửa trứng ……………. 98
4.2.2. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong chửa thường ……….. 103
4.2.3. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong u nguyên bào nuôi ….. 105
4.2.4. Bàn luận về vai trò của βhCG tự do, hCG nguyên vẹn, hCG toàn
phần và tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh trong chẩn
đoán phân biệt chửa trứng, chửa thường, u nguyên bào nuôi …. 109
4.3. Bàn luận về mục tiêu 2. …………………………………………………………….. 127
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 136
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 138
CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN NỘI DUNG LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Chẩn đoán UNBN dựa vào giới hạn tối đa của nồng độ βhCG huyết
thanh hàng tuần trong nghiên cứu của Phạm Huy Hiền Hào 2004….. 13
Bảng 3.1. Đặc điểm về nhóm tuổi và loại chửa trứng…………………………… 49
Bảng 3.2. Đặc điểm về tuổi thai khi chẩn đoán chửa trứng…………………… 50
Bảng 3.3. Một số đặc điểm lâm sàng khi chẩn đoán chửa trứng ……………. 51
Bảng 3.4. Đặc điểm về nồng độ Hb với loại chửa trứng……………………….. 52
Bảng 3.5. Kết quả βhCG huyết thanh trong chẩn đoán chửa trứng ………… 53
Bảng 3.6. Phương pháp loại bỏ chửa trứng…………………………………………. 54
Bảng 3.7. Tỷ lệ biến chứng u nguyên bào nuôi của chửa trứng …………….. 54
Bảng 3.8. Một số yếu tố lâm sàng có liên quan đến biến chứng u nguyên
bào nuôi…………………………………………………………………………… 56
Bảng 3.9. Liên quan giữa nồng độ Hb và biến chứng u nguyên bào nuôi.. 57
Bảng 3.10. Liên quan giữa βhCG huyết thanh và biến chứng u nguyên bào nuôi…. 58
Bảng 3.11. Các đặc điểm của nhóm thai thường …………………………………… 59
Bảng 3.12. Các đặc điểm của nhóm u nguyên bào nuôi đối chứng………….. 59
Bảng 3.13. Nguồn gốc xuất phát và phương pháp chẩn đoán u nguyên bào
nuôi ở nhóm đối chứng……………………………………………………… 60
Bảng 3.14. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong chửa trứng………….. 61
Bảng 3.15. Giá trị của các loại hCG huyết thanh chửa thường………………… 62
Bảng 3.16. Giá trị của các loại hCG huyết thanh trong u nguyên bào nuôi……. 62
Bảng 3.17. So sánh các giá trị hCG huyết thanh giữa chửa trứng hoàn toàn
và chửa trứng bán phần……………………………………………………… 63
Bảng 3.18. So sánh các giá trị trung bình của hCG huyết thanh giữa chửa
trứng với chửa thường ………………………………………………………. 65
Bảng 3.19. So sánh các giá trị trung vị của hCG giữa chửa trứng với chửa
thường …………………………………………………………………………….. 66
Bảng 3.20. So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh giữa chửa
trứng hoàn toàn và u nguyên bào nuôi…………………………………. 71
Bảng 3.21. So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh giữa chửa
trứng bán phần và u nguyên bào nuôi………………………………….. 72
Bảng 3.22. So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh giữa chửa
trứng chung và u nguyên bào nuôi ……………………………………… 73
Bảng 3.23. So sánh tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết thanh giữa chửa
thường và u nguyên bào nuôi……………………………………………… 74
Bảng 3.24. Liên quan giữa các giá trị hCG với biến chứng u nguyên bào nuôi.. 76
Bảng 4.1. Giá trị và tỷ lệ các thanh phần hCG trong huyết thanh theo
nghiên cứu của Cole năm 2009…………………………………………. 104DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân loại chửa trứng hoàn toàn và bán phần…………………….. 48
Biểu đồ 3.2. Thời gian nồng độ βhCG về âm tính theo loại chửa trứng….. 55
Biểu đồ 3.3. Thời gian xuất hiện u nguyên bào nuôi ……………………………. 55
Biểu đồ 3.4. Biểu diễn đường cong ROC các giá trị hCG huyết thanh trong
chẩn đoán phân biệt giữa chửa trứng hoàn toàn và chửa trứng
bán phần………………………………………………………………………. 64
Biểu đồ 3.5. Biểu diễn đường cong ROC các giá trị hCG huyết thanh trong chẩn
đoán phân biệt giữa chửa trứng hoàn toàn và chửa thường ……….. 67
Biểu đồ 3.6. Biểu diễn đường cong ROC các giá trị hCG huyết thanh trong chẩn
đoán phân biệt giữa chửa trứng bán phần và chửa thường ………… 68
Biểu đồ 3.7. Biểu diễn đường cong ROC các giá trị hCG huyết thanh giữa
chửa trứng chung và chửa thường …………………………………… 69
Biểu đồ 3.8. Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết
thanh trong chẩn đoán phân biệt giữa CTHT và UNBN…………… 71
Biểu đồ 3.9. Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần huyết
thanh trong chẩn đoán phân biệt giữa CTBP và UNBN …………… 72
Biểu đồ 3.10. Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần
huyết thanh trong chẩn đoán phân biệt giữa chửa trứng và u
nguyên bào nuôi……………………………………………………………. 73
Biểu đồ 3.11. Biểu diễn đường cong ROC tỷ lệ βhCG tự do/hCG toàn phần
huyết thanh trong chẩn đoán phân biệt giữa chửa thường và u
nguyên bào nuôi……………………………………………………………. 75
Biểu đồ 3.12. Biểu diễn đường cong ROC các giá trị hCG huyết thanh giữa
chửa trứng có biến chứng và không có biến chứng……………. 7