Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2.Pha chế thuốc theo đơn (PCTTĐ) là phối hợp, trộn hoặc làm thay đổi những thành phần của thuốc theo đơn của bác sĩ về hàm lượng và khối lượng để tạo ra phối hợp mới phù hợp từng cá thể bệnh nhân [25]. PCTTĐ bao gồm pha chế thuốc vô khuẩn và không vô khuẩn. Những chế phẩm PCTTĐ đường tĩnh mạch, đặc biệt là dịch truyền nuôi dưỡng nhân tạo ngoài đường tiêu hóa đóng vai trò quan trọng, có yêu cầu nghiêm ngặt về chất lượng vì ảnh hưởng trực tiếp đến an toàn và hiệu quả điều trị của bệnh nhân [75]. Dịch truyền nuôi dưỡng nhân tạo ngoài đường tiêu hóa cung cấp cho bệnh nhân tất cả các chất dinh dưỡng không có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa, để đảm bảo các nhu cầu thiết yếu, hạn chế tối thiểu tác dụng phụ cho từng cá thể bệnh nhân [10]. Hiệu quả điều trị và sự an toàn của người bệnh phụ thuộc rất nhiều vào chất lượng dịch truyền, đặc biệt tính vô khuẩn của sản phẩm [10].

Cho đến nay, Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA – Food and Drug Administration) và Bộ Y tế Việt Nam vẫn chưa quy định các thuốc pha chế theo đơn tại bệnh viện phải xét duyệt và cấp phép lưu hành [2],[47]. Những chế phẩm này trên thực tế không được đánh giá về mặt vi sinh, tương tác thuốc, độ ổn định, sinh khả dụng, kiểm nghiệm, hạn dùng, bảo quản … Vì vậy, chất lượng thuốc sau khi pha có ảnh hưởng đến quá trình điều trị và sức khỏe bệnh nhân hay không, cho đến nay vẫn còn là một câu hỏi lớn. Kết quả thống kê của FDA cho thấy nhiều biến cố bất lợi xảy ra liên quan đến các sản phẩm PCTTĐ [47]. Mặc dù có rất nhiều báo cáo được ghi nhận về nguy cơ trong quá trình PCTTĐ nhưng thuốc pha chế theo đơn rất cần thiết và vô cùng quan trọng vì không có một loại thuốc nào là chuyên dụng và phù hợp cho từng cá thể bệnh nhân [79].
Hiện nay, một số nước trên thế giới đã ban hành và áp dụng các tiêu chuẩn để kiểm soát chặt chẽ quá trình PCTTĐ tại bệnh viện như Mỹ [36],[88], liên minh Châu Âu [37], Anh [19], Canada [84],[85], Úc [72], ….
Tại Việt Nam, vẫn chưa có văn bản pháp luật quy định cụ thể các tiêu chí cho phòng PCTTĐ mà chỉ có các quy định tại các văn bản pháp quy như điều 85, luật Dược số 105/2016/QH13 [14]; điều 12, 18 của Thông tư 22/2011/TT-BYT [2]; điều 13 của Thông tư 35/2018/TT-BYT về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm2 thuốc, … [8], hướng đến sản phẩm đạt chất lượng và an toàn. Nhìn chung các quy định này không thích hợp khi áp dụng cho các sản phẩm PCTTĐ. Bên cạnh đó, dự thảo Thông tư quy định điều kiện của cơ sở khám bệnh, chữa bệnh được phép pha chế thuốc hóa dược để phục vụ nhu cầu điều trị tại cơ sở cũng yêu cầu khu vực pha chế cần phải có Thực hành tốt sản xuất (GMP – Good Manufacturing practice). Tuy nhiên, các điều khoản trong dự thảo Thông tư này chưa nêu rõ chi tiết các quy định, nguyên tắc cần có để đạt được GMP dành riêng cho khu vực PCTTĐ [9].
Tính đến thời điểm hiện tại, phân tích rủi ro (hay mối nguy) và điểm kiểm soát tới hạn (HACCP – Hazard analysis and Critical control points) là công cụ được chấp thuận bởi Trung tâm An toàn Thực phẩm và Dinh dưỡng ứng dụng thuộc FDA và Tổ chức y tê thế giới (WHO – World health organization) trong việc sử dụng để kiểm soát các yếu tố nguy cơ trong thực phẩm và ngành công nghiệp dược phẩm [93],[94].
Xuất phát từ những khoảng trống về quy định cho khu vực PCTTĐ, với mục đích nâng cao hiệu quả, chất lượng, ứng dụng công cụ HACCP cho khu vực PCTTĐ giúp tìm kiếm các rủi ro có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm PCTTĐ và xây dựng nền tảng khoa học để cải thiện quy trình pha chế thuốc theo đơn tại các bệnh viện, hạn chế các rủi ro và sự tương tác, tác dụng phụ của thuốc trong quá trình PCTTĐ, đề tài “Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát nhu cầu sử dụng, thực trạng và các nguy cơ trong PCTTĐ dùng qua đường tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2;
2. Phân tích tài liệu khảo sát, đề xuất Bộ tiêu chí quy định PCTTĐ tại Việt Nam và đánh giá tính khả thi của Bộ tiêu chí tại bệnh viện Nhi đồng 2;
3. Thực hiện pha chế, kiểm tra chất lượng, đánh giá độ ổn định của một dung dịch pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch đại diện tại bệnh viện Nhi đồng 2
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Thành phần dịch truyền dinh dưỡng ………………………………………………. 20
Bảng 1.2. Các thông số kiểm nghiệm theo dạng chế phẩm ………………………………. 27
Bảng 1.3. Tiêu chuẩn duy trì trong suốt thời hạn sử dụng của sản phẩm thuốc…… 28
Bảng 1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định [26]. …………………………………….. 29
Bảng 1.5. Giới hạn tiểu phân theo USP 43…………………………………………………….. 31
Bảng 1.6. Tóm tắt các phương pháp phân tích các thành phần trong hỗn hợp pha chế
thuốc theo đơn ………………………………………………………………………………….. 36
Bảng 2.1. Chất chuẩn đối chiếu và vật liệu đối chiếu dùng trong nghiên cứu …….. 38
Bảng 2.2. Chất chuẩn đối chiếu acid amin dùng trong nghiên cứu ……………………. 39
Bảng 2.3. Dung môi, hóa chất, thuốc thử, môi trường dùng trong nghiên cứu ……. 39
Bảng 2.4. Các chỉ số kê đơn trong các khoa lâm sàng tại bệnh viện Nhi đồng 2…. 42
Bảng 2.5. Các tiêu chuẩn xác định nguy cơ……………………………………………………. 44
Bảng 2.6. Thành phần và thể tích cho phản ứng khuếch đại …………………………….. 47
Bảng 2.7. Chương trình PCR……………………………………………………………………….. 48
Bảng 2.8. Các chương trình rửa giải gradient khảo sát với pha động acetonitril/
methanol và nước ……………………………………………………………………………… 51
Bảng 2.9. Các chương trình rửa giải gradient khảo sát với pha động dung dịch đệm
pH 3,0/dung dịch acid sulfuric 0,1 % và acetonitril……………………………….. 52
Bảng 2.10. Các chương trình rửa giải gradient khảo sát…………………………………… 54
Bảng 2.11. Nồng độ các acid amin trong dung dịch chuẩn gốc ………………………… 54
Bảng 2.12. Nồng độ hỗn hợp acid amin chuẩn……………………………………………….. 55
Bảng 2.13. Tiêu chuẩn cơ sở dự kiến của hỗn hợp PCTTĐ ……………………………… 57
Bảng 3.1. Sự phân bố pha chế thuốc theo đơn tại khoa lâm sàng (n=24.583)……… 59
Bảng 3.2. Phân tích thành phần, tỷ lệ và thể tích của các thành phần pha chế thuốc
theo đơn (n= 24.583) …………………………………………………………………………. 60
Bảng 3.3. Hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn tại bệnh viện Nhi đồng 2 (n=24.583) . 62viii
Bảng 3.4. Giá trị thống kê của số mili đương lượng các ion trong hỗn hợp pha chế
thuốc theo đơn (n= 24.583) ………………………………………………………………… 63
Bảng 3.5. Giá trị thống kê của năng lượng trong hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn
(n=24.583) ……………………………………………………………………………………….. 63
Bảng 3.6. Các quy trình đang áp dụng tại khu vực pha chế thuốc theo đơn………… 66
Bảng 3.7. Kết quả phân tích nguy cơ đối với quy trình pha chế dung dịch dinh dưỡng
nuôi ăn tĩnh mạch ……………………………………………………………………………… 70
Bảng 3.8. Xác định các điểm kiểm soát tới hạn………………………………………………. 71
Bảng 3.9. Hệ thống giám sát đề nghị cho các điểm kiểm soát tới hạn trong quy trình
pha chế dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch………………………………….. 72
Bảng 3.10. Biện pháp khắc phục sự cố đề xuất trong quy trình pha chế dung dịch
dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch tại bệnh viện Nhi đồng 2. ……………………….. 73
Bảng 3.11. Các hoạt động cần tài liệu tham khảo và lưu hồ sơ…………………………. 74
Bảng 3.12. Kết quả đánh giá môi trường phòng PCTTĐ …………………………………. 75
Bảng 3.13. Kết quả nhuộm Gram và định danh………………………………………………. 76
Bảng 3.14. Các tiêu chí về nhân sự của một số nước ………………………………………. 78
Bảng 3.15. Các quy định về quy trình PCTTĐ của một số nước ………………………. 82
Bảng 3.16. Các tiêu chí về cơ sở vật chất, trang thiết bị và môi trường của một số
nước………………………………………………………………………………………………… 82
Bảng 3.17. Tiêu chuẩn không khí khu vực PCTTĐ của một số nước………………… 84
Bảng 3.18. Quy định về vệ sinh khu vực PCTTĐ của một số nước…………………… 84
Bảng 3.19. Các tiêu chí về công tác PCTTĐ và bảo quản của một số nước ……….. 85
Bảng 3.20. Thông tin cần có của một quy trình PCTTĐ của một số nước………….. 85
Bảng 3.21. Quy định về điều kiện bảo quản chế phẩm PCTTĐ của một số nước .. 86
Bảng 3.22. Đặc điểm chuyên gia quản lý tham gia nghiên cứu (n=6)………………… 87
Bảng 3.23. Tóm tắt kết quả khảo sát về tiêu chí nhân sự (Phụ lục 8)…………………. 87
Bảng 3.24. Tóm tắt kết quả khảo sát về cơ sở vật chất, trang thiết bị và mội trường
khu vực PCTTĐ (Phụ lục 8)……………………………………………………………….. 88
Bảng 3.25. Tóm tắt kết quả khảo sát về công tác pha chế và bảo quản (Phụ lục 8) 89ix
Bảng 3.26. Tóm tắt kết quả khảo sát bệnh viện về tiêu chí nhân sự (Phụ lục 9)….. 90
Bảng 3.27. Tóm tắt kết quả khảo sát bệnh viện về cơ sở vật chất, trang thiết bị và môi
trường khu vực PCTTĐ (Phụ lục 9)…………………………………………………….. 91
Bảng 3.28. Tóm tắt kết quả khảo sát bệnh viện về công tác pha chế và bảo quản (Phụ
lục 9)……………………………………………………………………………………………….. 92
Bảng 3.29. Kết quả đánh giá tính khả thi của bộ tiêu chí tại bệnh viện Nhi đồng 2 93
Bảng 3.30. Nồng độ các phthalat trong hỗn hợp chuẩn………………………………….. 102
Bảng 3.31. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6)………………………… 110
Bảng 3.32. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ……….. 113
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống trên mẫu chuẩn (n=6)…. 114
Bảng 3.34. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ……….. 115
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6)………………………… 115
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ……….. 117
Bảng 3.37. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống trên mẫu chuẩn (n=6)…. 118
Bảng 3.38. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính, độ chính xác và độ đúng ……….. 120
Bảng 3.39. Tóm tắt kết quả kiểm nghiệm trên 3 đợt pha chế hỗn hợp PCTTĐ (n=6)
……………………………………………………………………………………………………… 122
Bảng 3.40. Kết quả khảo sát độ truyền qua của hỗn hợp PCTTĐ (n=6)…………… 122
Bảng 3.41. Tóm tắt kết quả khảo sát độ ổn định trên 3 đợt pha chế hỗn hợp PCTTĐ
(n=6) ……………………………………………………………………………………………… 123x
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 2.1. Mô hình nghiên cứu …………………………………………………………………….. 41
Hình 2.2. Mô hình cây xác định điểm kiểm soát tới hạn………………………………….. 45
Hình 2.3. Các bước đánh giá vi sinh khu vực phối hợp thuốc theo đơn …………….. 48
Hình 2.4. Quy trình xây dựng Bộ tiêu chí quy định PCTTĐ tại bệnh viện…………. 49
Hình 3.1. Minispike……………………………………………………………………………………. 60
Hình 3.2. Chế phẩm sau khi pha xong…………………………………………………………… 60
Hình 3.3. Sự thay đổi áp suất thẩm thấu của hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn……. 63
Hình 3.4. Sự thay đổi năng lượng của hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn…………….. 64
Hình 3.5. Sơ đồ phòng pha chế tại cơ sở……………………………………………………….. 65
Hình 3.6. Quy trình PCTTĐ tại bệnh viện Nhi đồng 2 ……………………………………. 68
Hình 3.7. Lưu đồ thể hiện quy trình pha chế thuốc theo đơn ……………………………. 70
Hình 3.8. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với 4 điều kiện pha động khảo sát. ………………… 101
Hình 3.9. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 1. ……………. 103
Hình 3.10. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 2. ………….. 103
Hình 3.11. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 3. ………….. 104
Hình 3.12. Sắc ký đồ mẫu chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 4 …………… 104
Hình 3.13. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 1. …….. 106
Hình 3.14. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn và mẫu thử với điều kiện pha động 2. …….. 106
Hình 3.15. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với tốc độ dòng 1,0 mL/phút. ……………………… 108
Hình 3.16. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với tốc độ dòng 1,5 mL/phút. ……………………… 109
Hình 3.17. Sắc ký đồ mẫu chuẩn với tốc độ dòng 2,0 mL/phút. ……………………… 109
Hình 3.18. Sắc ký đồ mẫu trắng. ………………………………………………………………… 111
Hình 3.19. Sắc ký đồ mẫu thử ……………………………………………………………………. 112
Hình 3.20. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn…………………………………………………………… 112
Hình 3.21. Sắc ký đồ mẫu thử thêm chuẩn…………………………………………………… 112
Hình 3.22. Sắc ký đồ mẫu placebo (không có hỗn hợp acid amin)………………….. 114
Hình 3.23. Sắc ký đồ mẫu placebo (không có cystein) ………………………………….. 114xi
Hình 3.24. Sắc ký đồ mẫu chuẩn………………………………………………………………… 114
Hình 3.25. Sắc ký đồ mẫu thử ……………………………………………………………………. 114
Hình 3.26. Sắc ký đồ mẫu placebo ……………………………………………………………… 116
Hình 3.27. Sắc ký đồ mẫu thử ……………………………………………………………………. 117
Hình 3.28. Sắc ký đồ hỗn hợp chuẩn…………………………………………………………… 117
Hình 3.29. Sắc ký đồ dung dịch placebo ……………………………………………………… 119
Hình 3.30. Sắc ký đồ mẫu trắng. ………………………………………………………………… 119
Hình 3.31. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn………………………………………………………… 120
Hình 3.32. Sắc ký đồ dung dịch thử. …………………………………………………………… 12