Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm.Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là một trong những rối loạn về da phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 9,4% dân số toàn cầu [1], [2]. Bệnh biểu hiện là nhân trứng cá, sẩn đỏ, mụn mủ, cục, nang… tại các vùng da tập trung nhiều đơn vị nang lông – tuyến bã [3], [4], [5]. Bệnh thường kéo dài và hay tái phát, nếu không được kiểm soát và điều trị kịp thời có thể để lại những di chứng sau mụn như sẹo, tăng sắc tố… tác động tiêu cực đến thẩm mỹ, tâm lý và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [6].
Sinh bệnh học TCTT liên quan đến bốn yếu tố chính: sự tăng tiết bã nhờn, sừng hóa cổ nang lông, vai trò của vi khuẩn Cutibacterium acnes và phản ứng viêm [5]. Ngày càng có thêm nhiều bằng chứng cho thấy phản ứng viêm xuất hiện từ rất sớm, trước khi thương tổn lâm sàng là nhân trứng cá hình thành, và là yếu tố khởi động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá [7], [8], [9]. Các nghiên cứu gần đây đi sâu vào hệ thống miễn dịch ở da, đặc biệt làm sáng tỏ hơn vai trò của mạng lưới các cytokine – các chất trung gian điều hòa miễn dịch trong việc hình thành phản ứng viêm tại thương tổn trứng cá. Sự thay đổi nồng độ cytokine huyết thanh bệnh nhân TCTT gặp nhiều ở các cytokine IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12…, được ghi nhận có tương quan với mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị trên lâm sàng [10], [11], [12].

Các nghiên cứu gần đây thấy rằng, nồng độ kẽm huyết thanh liên quan mật thiết đến sự khởi phát và mức độ nặng của bệnh TCTT. Thiếu kẽm gây ra những thay đổi trong tế bào biểu mô sừng dẫn đến tăng sừng hóa và gia tăng các tế bào viêm, đồng thời gia tăng các thụ thể TLR2, kích thích giải phóng các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-8 và IL-12… dẫn đến hình thành phản ứng viêm trong bệnh trứng cá [13]. Isotretinoin (ISO) hiện nay vẫn được xem là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với bệnh trứng cá nặng và kháng trị2  bởi khả năng tác động lên cả bốn cơ chế bệnh sinh của bệnh TCTT và chohiệu quả điều trị kéo dài ngay cả sau khi ngưng thuốc. Tuy nhiên, ISO thường gây ra nhiều tác dụng phụ trên lâm sàng như khô môi, khô da, bong vảy da…, khiến bệnh nhân giảm mức độ tuân thủ, không theo đủ thời gian điều trị [14], [15]. Điều thú vị là đa số các biểu hiện do tác dụng phụ của isotretinoin cũng trùng lặp với triệu chứng lâm sàng khi thiếu kẽm. Một thử nghiệm lâm sàng so sánh sơ bộ về tính an toàn và hiệu quả của việc kết hợp kẽm với isotretinoin toàn thân liều thấp ở bệnh nhân TCTT giúp cải thiện hiệu quả điều trị với ít tác dụng phụ hơn [16].
Trên thế giới đã có một số nghiên cứu cắt ngang khảo sát sự thay đổi cytokines và nồng độ kẽm huyết thanh với bệnh TCTT [17], [18], [19]. Tại Việt Nam, theo chúng tôi tìm hiểu, chưa có nghiên cứu xác định sự thay đổi nồng độ các cytokine IL-1, IL-8, IL-12, kẽm huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh TCTT bằng isotretinoin kết hợp kẽm. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số cytokine, nồng độ kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng được điều trị bằng isotretinoin kết hợp kẽm” nhằm những mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa đến nặng tại Bệnh viện Bạch Mai.
2. Xác định nồng độ IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12 và kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp kẽm đường uống

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Tổng quan về bệnh trứng cá thông thường …………………………………….. 3
1.1.1. Sinh bệnh học trứng cá thông thường……………………………………… 3
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng và phân loại mức độ bệnh trứng cá thông
thường………………………………………………………………………………………….. 7
1.1.3. Yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá thông thường…………………….. 9
1.1.4. Điều trị bệnh trứng cá thông thường …………………………………….. 12
1.2. Vai trò của IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12 và kẽm trong bệnh trứng cá
thông thường ………………………………………………………………………………….. 16
1.2.1. Vai trò của IL-1α, IL-1β, IL-8 và IL-12 trong bệnh trứng cá thông
thường ………………………………………………………………………………………… 16
1.2.2. Vai trò của kẽm trong bệnh trứng cá thông thường…………………. 19
1.3. Isotretinoin trong điều trị bệnh trứng cá thông thường…………………… 25
1.4. Nghiên cứu về các cytokine (IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12), kẽm huyết
thanh và isotretinoin trong bệnh trứng cá thông thường……………………….. 27
1.4.1. Trên thế giới………………………………………………………………………. 27
1.4.2. Tại Việt Nam……………………………………………………………………… 29
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 33
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán………………………………………………………….. 33
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh …………………………………………………………. 34
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 34
2.2. Vật liệu nghiên cứu …………………………………………………………………… 35
2.2.1. Thuốc………………………………………………………………………………… 35
2.2.2. Thiết bị, vật tư xét nghiệm:………………………………………………….. 362.2.3. Hồ sơ nghiên cứu ……………………………………………………………….. 38
2.3. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 38
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 39
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu …………………………………………………………….. 39
2.3.3. Các bước tiến hành……………………………………………………………… 40
2.3.4. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu……………………………….. 42
2.3.5. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu …………………………………….. 47
2.3.6. Cách đánh giá kết quả điều trị………………………………………………. 50
2.3.7. Xử lý số liệu ………………………………………………………………………. 52
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu……………………………………………….. 53
2.5. Khống chế sai số trong nghiên cứu……………………………………………… 53
2.5. Đạo đức nghiên cứu ………………………………………………………………….. 54
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………. 56
3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông
thường mức độ vừa đến nặng……………………………………………………………. 56
3.1.1. Một số yếu tố liên quan của bệnh trứng cá thông thường…………. 56
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông thường …………………….. 59
3.1.3. Một số yếu tố liên quan đến mức độ bệnh trứng cá thông thường62
3.2. Nồng độ các cytokine (IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12) và kẽm huyết thanh
ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng, so sánh trước –
sau điều trị………………………………………………………………………………………. 63
3.2.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu……………………………………………. 63
3.2.2. Kết quả định lượng các cytokine huyết thanh ở bệnh nhân trứng
cá thông thường trước và sau điều trị……………………………………………… 64
3.2.3. Kết quả định lượng kẽm huyết thanh ở bệnh nhân trứng cá
thông thường trước và sau điều trị …………………………………………………. 723.3. Hiệu quả điều trị trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng
isotretinoin kết hợp kẽm đường uống ………………………………………………… 74
3.3.1. Đặc điểm đối tượng của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng… 74
3.3.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu …………………………………… 75
3.3.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng…………………………………….. 80
3.3.4. So sánh kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng… 84
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………….. 90
4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh trứng cá thông
thường mức độ vừa đến nặng……………………………………………………………. 90
4.1.1. Một số yếu tố liên quan của bệnh trứng cá thông thường…………. 90
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh trứng cá thông thường……………….. 94
4.2. Nồng độ các cytokine (IL-1α, IL-1β, IL-8, IL-12) và kẽm huyết thanh
ở bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng, so sánh trước –
sau điều trị………………………………………………………………………………………. 97
4.2.1. Nồng độ các cytokine huyết thanh trước và sau điều trị…………… 97
4.2.2. Nồng độ kẽm huyết thanh trước và sau điều trị…………………….. 105
4.3. Hiệu quả điều trị trứng cá mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết
hợp kẽm đường uống …………………………………………………………………….. 109
4.3.1. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu (isotretinoin + kẽm)……. 109
4.3.2. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng (isotretinoin đơn thuần)… 114
4.3.3. So sánh kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu và nhóm đối
chứng……………………………………………………………………………………….. 115
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 120
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 121
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu …………………………………………46
Bảng 3.1. Phân bố bệnh TCTT theo thể trạng (n = 137) …………………………….57
Bảng 3.2. Phân bố bệnh TCTT theo thời gian bị bệnh (n = 137)…………………57
Bảng 3.3. Các loại thương tổn gặp trong bệnh TCTT mức độ vừa đến
nặng (n=137)……………………………………………………………………………60
Bảng 3.4. Triệu chứng cơ năng TCTT mức độ vừa đến nặng (n = 137)………60
Bảng 3.5. Chất lượng cuộc sống của người bệnh TCTT vừa đến nặng
(n=137)……………………………………………………………………………. 62
Bảng 3.6. Mối liên quan giữa giới tính, tuổi và thể trạng với mức độ bệnh
TCTT (n = 137) ……………………………………………………………………….62
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa một số yếu tố với mức độ bệnh TCTT (n = 137) .63
Bảng 3.8. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu (n = 135)……………………..64
Bảng 3.9. Tỷ lệ phát hiện các cytokine định lượng được trong huyết
thanh của nhóm bệnh trước điều trị và nhóm người khỏe …….65
Bảng 3.10. Nồng độ các cytokine huyết thanh của nhóm bệnh trước điều trị
và nhóm người khỏe ………………………………………………………………..65
Bảng 3.11. Liên quan nồng độ các cytokine IL-1α, IL-1β, IL-8 và IL-12
huyết thanh với mức độ bệnh (n = 90)……………………………………..65
Bảng 3.12. Tương quan nồng độ các cytokine IL-1α, IL-1β, IL-8 và IL-12 ở
bệnh nhân TCTT (n = 90)…………………………………………………………66
Bảng 3.13. Tỷ lệ phát hiện các cytokine định lượng được trong huyết
thanh của bệnh nhân TCTT sau điều trị và nhóm người khỏe ….67
Bảng 3.14. Nồng độ các cytokine huyết thanh của NNC và NĐC sau điều trị
với NNK …………………………………………………………………………………66
Bảng 3.15. Nồng độ các cytokine huyết thanh trước và sau điều trị của NNC
và NĐC…………………………………………………………………………………..69Bảng 3.16. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và
NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-1α trước điều trị 70
Bảng 3.17. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và
NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-1β trước điều trị 70
Bảng 3.18. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và
NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-8 trước điều trị ..71
Bảng 3.19. So sánh ghép cặp thay đổi nồng độ trước – sau điều trị ở NNC và
NĐC trên những bệnh nhân định lượng được IL-12 trước điều trị 71
Bảng 3.20. Nồng độ kẽm huyết thanh trước điều trị của nhóm bệnh trước
điều trị với NNK …………………………………………………………………….72
Bảng 3.21. Nồng độ kẽm huyết thanh trước điều trị của NNC và NĐC với
NNK……………………………………………………………………………………….72
Bảng 3.22. Liên quan nồng độ kẽm huyết thanh với một số yếu tố (n = 90)….73
Bảng 3.23. Nồng độ kẽm huyết thanh sau điều trị của NNC và NĐC với
NNK…………………………………………………………………………………………..73
Bảng 3.24. Nồng độ kẽm huyết thanh trước và sau điều trị của NNC và NĐC 73
Bảng 3.25. Tình trạng thiếu kẽm trước và sau điều trị của NNC và NĐC (n =
45) ……………………………………………………………………………………………..74
Bảng 3.26. Đặc điểm chung của NNC và NĐC …………………………………………….75
Bảng 3.27. Thay đổi về chỉ số GAGS ở NNC theo thời gian điều trị (n=45)…..75
Bảng 3.28. Thay đổi về số lượng thương tổn không viêm và thương tổn viêm
ở NNC theo thời gian điều trị (n = 45) …………………………………………76
Bảng 3.29. Thay đổi về mức độ bệnh ở NNC theo thời gian điều trị (n=45) …..76
Bảng 3.30. Thay đổi về chỉ số DLQI của NNC theo thời gian điều trị
(n=45)……………………………………………………………………………… 77
Bảng 3.31. Thay đổi về đáp ứng điều trị của NNC theo thời gian điều trị
(n= 45)…………………………………………………………………………….. 77Bảng 3.32. So sánh đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân trước điều trị bị
thiếu kẽm và không thiếu kẽm của NNC……………………………… 77
Bảng 3.33. Các tác dụng phụ trên lâm sàng của NNC (n = 45) ………………………78
Bảng 3.34. Các xét nghiệm thường quy trước và sau điều trị của NNC (n=45).80
Bảng 3.35. Thay đổi về chỉ số GAGS ở NĐC theo thời gian điều trị (n=45)…..80
Bảng 3.36. Thay đổi về số lượng thương tổn không viêm và thương tổn
viêm ở NĐC theo thời gian điều trị (n=45)………………………………..81
Bảng 3.37. Thay đổi về mức độ bệnh ở NĐC theo thời gian điều trị (n=45)….81
Bảng 3.38. Thay đổi về chỉ số DLQI của NĐC theo thời gian điều trị (n=45)…..82
Bảng 3.39. Thay đổi về đáp ứng điều trị của NĐC theo thời gian điều trị
(n=45) ………………………………………………………………………………………..82
Bảng 3.40. So sánh đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân trước điều trị bị thiếu
kẽm và không thiếu kẽm của NNC ………………………………………………82
Bảng 3.41. Các tác dụng phụ trên lâm sàng của NĐC (n = 45)…………………….83
Bảng 3.42. Các xét nghiệm máu trước và sau điều trị của NĐC …………………..84
Bảng 3.43. So sánh sự thay đổi mức độ bệnh của 2 nhóm theo thời gian điều trị 86
Bảng 3.44. So sánh đáp ứng điều trị 2 nhóm theo thời gian………………………….87
Bảng 3.45. So sánh đáp ứng điều trị của 2 nhóm ở bệnh nhân thiếu kẽm theo
thời gian ………………………………………………………………………………….87
Bảng 3.46. So sánh tác dụng phụ của 2 nhóm theo thời gian điều trị…………….88
Bảng 3.47. Kết quả xét nghiệm máu sau điều trị của 2 nhóm……………………….89DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh TCTT theo độ tuổi (n = 137) ……………………….. 56
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh TCTT theo giới tính (n = 137)……………………… 56
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh TCTT theo nghề nghiệp (n = 137)………………… 57
Biểu đồ 3.4. Phân bố bệnh TCTT theo yếu tố gia đình (n = 137)…………….. 58
Biểu đồ 3.5. Một số yếu tố làm nặng bệnh TCTT (n = 137)……………………. 58
Biểu đồ 3.6. Phân bố bệnh TCTT theo vị trí thương tổn (n = 137) ………….. 59
Biểu đồ 3.7. Phân bố bệnh TCTT theo mức độ (n = 137)……………………….. 61
Biểu đồ 3.8. So sánh điểm GAGS của 2 nhóm theo thời gian điều trị (n = 90) …84
Biểu đồ 3.9. So sánh số lượng thương tổn không viêm của 2 nhóm theo
thời gian điều trị (n = 90)…………………………………………………. 85
Biểu đồ 3.10. So sánh số lượng thương tổn viêm của 2 nhóm theo thời gian
điều trị (n = 90) ………………………………………………………………. 85
Biểu đồ 3.11. Sự thay đổi về điểm DLQI của NNC và NĐC theo thời gian
điều trị (n = 90) ………………………………………………………………. 8