Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản

Luận án Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản.Hen phế quản (HPQ) là một bệnh lý đa dạng về lâm sàng và cơ chế sinh bệnh học, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí, tăng tính phản ứng phế quản và co thắt phế quản có hồi phục. HPQ cũng là một bệnh lý đa hình thể và liên quan đến nhiều gen. Sự đa dạng về các gen tiềm năng cũng như các hình thái lâm sàng và cơ sở sinh học phân tử của sự tương tác giữa gen và yếu tố môi trường khiến cho đặc điểm sinh bệnh học của HPQ càng thêm phức tạp [1].

Để duy trì, kiểm soát và dự phòng hen, các thuốc chính được chọn gồm: corticosteroid dạng hít (ICS – inhaled corticosteroid), thuốc chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài (LABA: long-acting beta-2 agonist), thuốc kháng thụ thể leukotriene, thuốc kháng cholinergic tác dụng chậm kéo dài dành cho trẻ > 12 tuổi (LAMA: long-acting muscarinic antagonist), corticosteroid đường uống, theophylin, thuốc kháng IgE (olimazumab), thuốc kháng IL-5… Trong đó, corticosteroid hít (ICS) là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất cho điều trị cũng như dự phòng hen phế quản ở trẻ em và người lớn theo khuyến cáo của GINA vì tác dụng chống viêm hiệu quả và phòng ngừa tổn thương không hồi phục cấu trúc của đường dẫn khí (tái cấu trúc). Tuy nhiên ở mỗi chủng tộc, mỗi cá thể có sự đáp ứng khác nhau với corticosteroid (CS); một tỷ lệ không nhỏ dao động từ 5- 10% [2],[3] hay có khi lên đến 40% [4],[5] không đáp ứng với CS.
Ngoài các yếu tố liên quan đến đáp ứng với CS đã được đề cập qua các nghiên cứu trước đây như chủng tộc, giới, sự phơi nhiễm với khói thuốc lá, nhiễm trùng hô hấp thường xuyên, đặc điểm thành phần các tế bào trong đờm,… thì di truyền là một trong những yếu tố quan trọng dẫn đến sự đáp ứng thuốc khác nhau này. Theo các nghiên cứu đã được công bố, yếu tố gen đóng góp tới 60-80% tính đáp ứng với thuốc điều trị của từng cá thể [6].2
Trong số các gen liên quan đến đáp ứng corticosteroid, FCER2 và CRHR1 là hai gen được nghiên cứu nhiều nhất. Trong đó, sự thay thế nucleotid T bằng C tại vị trí đa hình rs28364072 trên gen FCER2 liên quan đến sự gia tăng số đợt lên cơn hen nặng và số lần nhập viện của bệnh nhân đang điều trị bằng ICS [7-8]; sự thay thế nucleotid G bằng T tại vị trí đa hình rs242941 trên gen CRHR1 liên quan đến việc cải thiện chỉ số FEV1 sau khi dùng ICS [9-10].
Mặt khác, khi chỉ định sử dụng CS với liệu trình kéo dài cho trẻ em, các thầy thuốc và bản thân gia đình trẻ thường lo ngại và băn khoăn về các tác dụng không mong muốn của thuốc (kể cả với dạng hít) như tăng nguy cơ cốt hóa sớm sụn xương gây lùn, teo cơ, loãng xương, loét dạ dày tá tràng, suy giảm sức đề kháng, rối loạn tâm thần kinh… Do đó, phân tích các yếu tố liên quan đến đáp ứng với CS, bao gồm các gen liên quan, đem lại lợi ích thiết thực trong việc phân loại bệnh nhân, đưa ra định hướng điều trị bằng CS sớm hơn hoặc sử dụng với liều thấp hơn trên những cá thể có đáp ứng tốt nhằm tốiưu hiệu quả và giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc. Ngoài ra, kết quả phân tích cũng sẽ giúp ích cho thầy thuốc chủ động chỉ định các thuốc thay thế để tăng cường hiệu quả kiểm soát hen trên những cá thể có các yếu tố gợi ý tình trạng không hoặc khó đáp ứng với ICS. Như vậy, điều trị sẽ chính xác, hiệu quả và phù hợp với từng bệnh nhân.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản” với các mục tiêu:
1. Mô tả kiểu hình hen phế quản ở trẻ em.
2. Xác định mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với mức độ đáp ứng coticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản.
3. Xác định mối liên quan giữa rs28364072 của gen FCER2 và rs242941 của gen CRHR1 với mức độ đáp ứng corticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1: Các thông số hô hấp cơ bản………………………………………………………..12
Bảng 1.2: Điều trị dựa trên mức độ kiểm soát ……………………………………………..20
Bảng 2.1: Phân loại độ nặng của bệnh HPQ theo GINA ……………………………….41
Bảng 2.2: Liều corticosteroid dự phòng trong hen phế quản theo GINA…………42
Bảng 2.3: Phân loại hen theo mức độ kiểm soát GINA…………………………………46
Bảng 3.1: Đặc điểm nhân trắc……………………………………………………………………58
Bảng 3.2: Tiền sử bệnh và môi trường sống………………………………………………..59
Bảng 3.3: Chức năng hô hấp ban đầu của bệnh nhân ……………………………………60
Bảng 3.4: Đặc điểm bạch cầu ái toan, IgE, FENO ………………………………………..61
Bảng 3.5: Đặc điểm bệnh nhân theo thời gian khởi phát bệnh……………………….62
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân theo thời gian khởi phát bệnh……62
Bảng 3.7: Đặc điểm bệnh nhân theo tình trạng test lẩy da …………………………….63
Bảng 3.8: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo tình trạng test lẩy da……………..63
Bảng 3.9: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo BC ái toan trong máu………..64
Bảng 3.10: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo BC ái toan trong máu………….64
Bảng 3.11: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo FENO…………………………….65
Bảng 3.12: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo FENO ………………………66
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa giới tính, tuổi và mức độ kiểm soát hen………….72
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa tuổi khởi phát hen và mức độ kiểm soát hen …..72
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể BMI và mức độ kiểm soát hen……….73
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tiền sử dùng corticosteroid, độ nặng của hen và
mức độ kiểm soát hen ……………………………………………………………73
Bảng 3.17: Mối liên quan giữa phơi nhiễm khói thuốc lá và mức độ kiểm soát
hen………………………………………………………………………………………74
Bảng 3.18: Mối liên quan giữa cơ địa dị ứng, test lẩy da và mức độ kiểm soát
hen………………………………………………………………………………………74
Bảng 3.19: Phân tích mô hình logistic một số yếu tố liên quan đến tình trạng
kiểm soát theo GINA …………………………………………………………….7

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 3
1.1. Khái quát về hen phế quản ………………………………………………………… 3
1.2. Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản……………………………………………. 4
1.2.1. Cơ chế viêm ………………………………………………………………………….. 4
1.2.2. Cơ chế tăng tính phản ứng của phế quản…………………………………. 10
1.2.3. Cơ chế co thắt phế quản………………………………………………………… 10
1.2.4. Tái cấu trúc đường dẫn khí ……………………………………………………. 10
1.3. Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi…………………………………. 10
1.3.1. Chẩn đoán xác định………………………………………………………………. 11
1.3.2. Chẩn đoán hen kháng corticosteroid……………………………………….. 17
1.4. Điều trị dự phòng hen phế quản……………………………………………….. 18
1.4.1. Nguyên tắc điều trị……………………………………………………………….. 18
1.4.2. Corticosteroid trong điều trị hen phế quản ………………………………. 20
1.5. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid……………………….. 27
1.5.1. Các yếu tố cá thể và môi trường …………………………………………….. 28
1.5.2. Yếu tố di truyền …………………………………………………………………… 29
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………. 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhi nghiên cứu…………………………………….. 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ……………………………………………………………….. 38
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản……………………………………….. 38
2.2. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………. 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 392.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu………………………………………………………………. 40
2.2.3. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………. 40
2.2.4. Đánh giá đáp ứng thuốc corticosteroid……………………………………. 45
2.2.5. Các biến số nghiên cứu…………………………………………………………. 47
2.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu…………………………………. 49
2.3.1. Thăm khám lâm sàng……………………………………………………………. 49
2.3.2. Cận lâm sàng……………………………………………………………………….. 50
2.4. Xử lý số liệu …………………………………………………………………………….. 56
2.5. Đạo đức của đề tài……………………………………………………………………. 57
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 58
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu………………………………………….. 58
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 58
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………. 60
3.2. Phân loại kiểu hình hen ……………………………………………………………. 62
3.2.1. Phân loại theo thời gian khởi phát bệnh hen ……………………………. 62
3.2.2. Phân loại theo tình trạng dị ứng……………………………………………… 63
3.2.3. Kiểu hình hen theo bạch cầu ái toan máu………………………………… 64
3.2.4. Kiểu hình hen theo FENO ……………………………………………………… 65
3.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm của bệnh nhân và mức đáp ứng thuốc 68
3.3.1. Diễn biến của bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng bằng ICS 68
3.3.2. Mối liên quan giữa các đặc điểm bệnh nhân với đáp ứng thuốc ICS
sau điều trị……………………………………………………………………………………. 72
3.4. Mối liên quan giữa rs28364072 của gen FCER2, rs242941 của gen
CRHR1 và đáp ứng điều trị hen bằng ICS ………………………………………. 81
3.4.1.Tỷ lệ kiểu gen rs28364072 của gen FCER2, rs242941 của gen
CRHR1 ………………………………………………………………………………………… 81
3.4.2. Kiểu hình bệnh nhân theo đa hình rs28364072 gen FCER2 ………. 833.4.3. Kiểu hình bệnh nhân theo đa hình rs242941gen CRHR1…………… 85
3.4.4. Liên quan của kiểu gen FCER2 với mức độ đáp ứng thuốc……….. 87
3.4.5. Liên quan của kiểu gen CRHR1 với mức độ đáp ứng thuốc ………. 90
Chương 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 92
4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân………………………………………………………. 92
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 92
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………. 95
4.2. Phân loại kiểu hình hen ……………………………………………………………. 97
4.2.1. Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát ………………………………………….. 98
4.2.2. Kiểu hình hen theo tình trạng dị ứng……………………………………… 98
4.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của
bệnh nhân và đáp ứng thuốc…………………………………………………………. 103
4.3.1. Diễn biến bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng ICS …………. 103
4.3.2. Đánh giá các yếu tố liên quan đến đáp ứng với điều trị ICS…….. 108
4.4. Mối liên quan giữa đa hình gen và đáp ứng thuốc …………………… 118
4.4.1. Kiểu hình hen theo đa hình gen FCER2 và CRHR1………………… 118
4.4.2. Mối liên quan giữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và đáp ứng thuốc
………………………………………………………………………………………………….. 120
4.4.3. Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và đáp ứng
thuốc………………………………………………………………………………………….. 121
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 126
KHUYẾN NGHỊ……………………………………………………………………………… 128
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO