Nghiên cứu nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương và mối liên quan với mức độ bệnh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương và mối liên quan với mức độ bệnh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm.Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một tình trạng đe dọa tính mạng phát sinh khi phản ứng miễn dịch của cơ thể hoạt động quá mức đối với nhiễm trùng dẫn đến suy nội tạng [1]. NKH đã, đang và vẫn là một trong những thách thức với hệ thống chăm sóc y tế toàn cầu với tỷ lệ mắc không ngừng gia tăng và tỷ lệ tử vong cao [2], [3], [4], [5]. Trong năm 2017, trên toàn thế giới ước tính có 48,9 triệu trường hợp NKH, trong đó có 11 triệu trường hợp tử vong [2]. Tác nhân gây NKH nổi lên hiện nay là vi khuẩn (VK) Gram âm bởi tính phổ biến, bệnh cảnh lâm sàng thường nặng và hay kèm theo có sốc nhiễm khuẩn (SNK), tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân có SNK có thể lên tới trên 40% [1]. Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân NKH do vi khuẩn Gram âm cao hơn so với NKH do vi khuẩn Gram dương [6]. Việc điều trị NKH do vi khuẩn Gram âm đến nay vẫn gặp nhiều khó khăn do khả năng đề kháng với các kháng sinh hiện có [7].
Nội độc tố Lipopolysaccharide (LPS) là một thành phần chính của thành tế bào của vi khuẩn Gram âm, được giải phóng khi thành vi khuẩn bị phá vỡ. Nội độc tố có thể kích thích sinh vật tổng hợp và giải phóng các cytokine gây viêm mạnh nhất [8]. Trong NKH, ở giai đoạn sớm, tình trạng viêm chủ yếu là sự phóng thích các cytokine gây viêm, quan trọng nhất là IL-1, IL-6 và TNF-α. Ở giai đoạn kháng viêm, ức chế miễn dịch thể hiện bằng giảm các tế bào trình diện kháng nguyên, bất hoạt đại thực bào, giảm tăng sinh tế bào T, tăng tình trạng chết theo chương trình của tế bào B và tế bào T, tăng IL-10 [9].
Trong những năm gần đây, vai trò gây viêm của TNF-α, IL-6 và kháng viêm của IL-10 đã được xác định và làm sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của NKH và hội chứng suy đa tạng. Các cytokine này hầu hết được sản xuất trong một vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể. Do đó, việc định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các cytokine này có thể giúp chẩn đoán và phân mức độ ở giai đoạn sớm, giúp tiên lượng bệnh đối với bệnh nhân NKH [10]. Sau khi kích thích bởi nội độc tố của các VK, TNF-α tăng rất nhanh, đạt đỉnh sau 1 giờ và giảm dần về bình thường 12-24h sau đó [11]. Tuy nhiên, nồng độ TNF-α và IL-10 được đánh giá tăng cao và kéo dài hơn (kể từ khi nhập viện và sau 24h) ở những bệnh nhân tử vong [12]. Trong các Interleukin trên, IL-6 được nhận xét luôn có sự biến động, có thể có vai trò trong tiên lượng và là yếu tố dự báo sống sót [13]. Ngoài ra, cả TNF-α, IL-6, IL-10 cũng đều được ghi nhận tăng cao hơn ở bệnh nhân SNK so với bệnh nhân không có SNK. Vì vậy, đã có nhiều khuyến cáo nên sử dụng TNF-α, IL-6, IL-10 trong tiên lượng NKH, đặc biệt là trong NKH Gram âm và trong SNK [14], [15], [16].
Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu, gần đây là của Phạm Thị Ngọc Thảo về giá trị tiên lượng của TNF-α, IL-6, IL-10 trên bệnh nhân NKH, tuy nhiên chỉ tập trung ở nhóm bệnh nhân NKH nặng [17]. Sự thay đổi cũng như giá trị của các Interleukin trong quá trình tiến triển của NKH, đặc biệt là NKH do vi khuẩn Gram âm và mối liên quan với mức độ bệnh chưa được quan tâm và đánh giá một cách đầy đủ, có tính hệ thống.
Để góp phần nâng cao chất lượng điều trị, cũng như làm sáng tỏ vai trò của các Interleukin trong bệnh lý nhiễm khuẩn, đặc biệt là NKH Gram âm, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương và mối liên quan với mức độ bệnh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm” với mục tiêu:
1. Xác định nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-10 huyết tương với các mức độ bệnh và một số yếu tố tiên lượng sốc, tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm.
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan i
Mục lục ii
Danh mục chữ viết tắt trong luận án vi
Danh mục các bảng x
Danh mục các biểu đồ xiii
Danh mục các sơ đồ xiv
Danh mục hình xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Nhiễm khuẩn huyết và vai trò của các vi khuẩn Gram gây nhiễm khuẩn huyết 3
1.1.1. Khái niệm về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 3
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 5
1.1.3. Các vi khuẩn Gram âm gây nhiễm khuẩn huyết 6
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm 12
1.2. Các cytokine TNF-α, IL-6, IL-10 trong huyết tương và vai trò của chúng trong nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 19
1.2.1. Khái niệm cytokine, các chất tạo cytokine 19
1.2.2. Vai trò, nồng độ của các cytokine TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương trong nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 22
1.3. Các nghiên cứu về vai trò của TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương trong nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 31
1.3.1. Các kết quả nghiên cứu trên thế giới 31
1.3.2. Các kết quả nghiên cứu tại Việt Nam 36
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 39
2.2.2. Cách chọn mẫu 39
2.2.3. Các bước tiến hành 40
2.3.1. Đặc điểm chung 42
2.3.2. Đặc điểm lâm sàng 43
2.3.3. Đặc điểm cận lâm sàng 45
2.3.4. Xét nghiệm định lượng các cytokine TNF-α, IL-6 và IL-10 huyết tương (kỹ thuật ELISA) 50
2.4. Xử lý số liệu 57
2.5. Đạo đức nghiên cứu 58
2.6. Sơ đồ nghiên cứu 60
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61
3.1. Đặc điểm của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 61
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 61
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 62
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 66
3.2. Nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 69
3.2.1. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α giữa nhóm nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 69
3.2.2. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α giữa nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết còn sống và tử vong 71
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α huyết tương với các mức độ bệnh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 74
3.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 74
3.3.2. Giá trị tiên lượng tình trạng sốc nhiễm khuẩn và tình trạng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 85
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 91
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 91
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 91
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 92
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 99
4.2. Nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 103
4.2.1. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α giữa nhóm nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 103
4.2.2. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α giữa nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết còn sống và tử vong 107
4.3. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α huyết tương với các mức độ bệnh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 112
4.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 và tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10, IL-6/TNF-α, IL-10/TNF-α huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 112
4.3.2. Giá trị tiên lượng tình trạng sốc nhiễm khuẩn và tình trạng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm 119
NHỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 125
KẾT LUẬN 126
KIẾN NGHỊ 128
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ
ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 2: BẢNG ĐIỀM SOFA
PHỤ LỤC 3: BẢNG ĐIỂM APACHE II
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
Bảng 2.1. Các chỉ số huyết học – đông máu bình thường, biến đổi 47
Bảng 2.2. Các chỉ số sinh hóa – khí máu bình thường, biến đổi 48
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới 61
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân theo thời gian phát hiện bệnh 62
Bảng 3.3. Đặc điểm bệnh nhân theo tiền sử bệnh lý nền 62
Bảng 3.4. Đặc điểm bệnh nhân theo ổ nhiễm khuẩn tiên phát 63
Bảng 3.5. Một số biểu hiện lâm sàng chính 64
Bảng 3.6. Một số đặc điểm huyết học – đông máu 66
Bảng 3.7. Một số đặc điểm sinh hóa máu – khí máu 67
Bảng 3.8. Một số căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm thường gặp 68
Bảng 3.9. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-10 huyết tương giữa nhóm nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 69
Bảng 3.10. Nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-10 huyết tương ở nhóm sốc nhiễm khuẩn có thoát sốc theo diễn biến của bệnh 70
Bảng 3.11. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương giữa hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết còn sống và tử vong 71
Bảng 3.12. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương giữa hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không sốc còn sống và tử vong 72
Bảng 3.13. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương giữa hai nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn còn sống và tử vong 73
Bảng 3.14. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-10 huyết tương ở nhóm nhiễm khuẩn huyết không sốc tại thời điểm chẩn đoán 74
Bảng 3.15. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-10 huyết tương ở nhóm nhiễm khuẩn huyết có sốc tại thời điểm chẩn đoán 75
Bảng 3.16. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương giữa nhóm bệnh nhân có trên và dưới 3 cơ quan bị rối loạn chức năng 76
Bảng 3.17. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương giữa nhóm bệnh nhân có thở máy và không thở máy 77
Bảng 3.18. So sánh nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương giữa nhóm bệnh nhân có dùng thuốc vận mạch và không dùng thuốc vận mạch 78
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương với tình trạng tăng bạch cầu 79
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương với tình trạng tăng PCT 80
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết tương với tình trạng tăng lactate máu 81
Bảng 3.22. Nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 ở một số loại vi khuẩn Gram âm phân lập được 82
Bảng 3.23. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến IL-6 83
Bảng 3.24. Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến IL-6 83
Bảng 3.25. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến IL-10 84
Bảng 3.26. Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến IL-10 84
Bảng 3.27. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến TNF-α 85
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa sốc nhiễm khuẩn với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng 85
Bảng 3.29. Đường cong ROC tiên lượng tình trạng sốc nhiễm khuẩn của các cytokine ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm 86
Bảng 3.30. Mô hình hồi quy Logistic đa biến các yếu tố tiên lượng 87
tình trạng sốc nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm 87
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa tình trạng tử vong với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng 88
Bảng 3.32. Đường cong ROC tiên lượng tình trạng tử vong của các cytokine ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm 89
Bảng 3.33. Mô hình hồi quy logistic đa biến các yếu tố tiên lượng tình trạng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Gram âm 90
Bảng 4.1. Diện tích dưới đường cong của IL-6 trong tiên lượng tình trạng tử vong ở một số nghiên cứu 123