NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG HOÀNG KINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG HOÀNG KINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP.Viêm khớp dạng thấp (VKDT – Rheumatoid Arthritis) là một bệnh tự miễn. Bệnh gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số. VKDT diễn biến phức tạp với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở các mức độ khác nhau [1], [2], [3], [4], [5]. Hiện nay, việc điều trị VKDT theo y học hiện đại (YHHĐ) thường phải phối hợp nhiều nhóm thuốc. Bên cạnh những hiệu quả tích cực trong điều trị của thuốc YHHĐ vẫn có những tác dụng không mong muốn như viêm dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, loãng xương… [6], [7 ]. Vì vậy, việc nghiên cứu để tìm ra các thuốc có hiệu quả điều trị và ít tác dụng không mong muốn vẫn là mục tiêu của các nhà y học hiện nay. Trong các tài liệu y văn của y học cổ truyền (YHCT) cũng như kinh nghiệm dân gian có nhiều các vị thuốc/bài thuốc dùng điều trị bệnh lý thấp khớp có hiệu quả và hầu hết các thuốc này có tính an toàn cao vì ít hoặc không gây các tác dụng phụ [8], [9], [10], [11]. Do vậy, hướng nghiên cứu các thuốc YHCT dùng trong điều trị các bệnh lý thấp khớp đã và đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu.

Trong các nghiên cứu về thuốc YHCT điều trị VKDT, phần lớn các thuốc có xuất xứ từ các bài thuốc cổ phương, cổ phương gia giảm hoặc nghiệm phương với thành phần gồm nhiều vị thuốc phối hợp và đa số các vị thuốc này phải nhập từ Trung Quốc. Điều này dẫn tới giá thành thuốc cao và không chủ động về nguồn dược liệu.
NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG HOÀNG KINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Việt Nam nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới, có nguồn gen cây thuốc rất phong phú. Người dân có nhiều kinh nghiệm trong sử dụng các cây thuốc địa phương để chăm sóc sức khỏe. Việc nghiên cứu các cây thuốc Nam dùng trong chữa bệnh được Nhà nước và Bộ Y tế khuyến khích bởi đây là một hướng đi đúng đắn hướng đến mục đích tăng cường cung cấp nguồn thuốc tốt cho cộng đồng xét trên các phương diện tính hiệu quả, tính an toàn, giá thành và tính sẵn có.
Hoàng Kinh là một vị thuốc Nam sẵn có ở các vùng đồng bằng, miền núi, trung du của Việt Nam và được sử dụng phổ biến trong dân gian để điều trị nhiều bệnh như bệnh về khớp, cảm cúm, sốt, ho, hen, bong gân, viêm đại tràng… [8], [9], [12]. Các nghiên cứu về thực nghiệm ở nước ngoài cho thấy Hoàng Kinh có tác dụng kháng viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, trị ho, long đờm, hạ sốt [13], [14], [15], [16], [17]. Ở Việt Nam, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về thành phần hóa học, tác dụng dược lý, cũng như tác dụng lâm sàng của cây Hoàng Kinh đặc biệt là tác dụng trong điều trị bệnh lý về khớp.
Từ kết quả khảo sát ban đầu ở thực địa cũng như việc tham khảo những kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm ở nước ngoài về tác dụng dự phòng viêm khớp trên thực nghiệm và với mong muốn tận dụng được một loại dược liệu quý, sẵn có của Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về cây thuốc Hoàng Kinh với mục tiêu:
1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn của cao Hoàng Kinh và tác dụng chống viêm, giảm đau của viên nang cứng Hoàng Kinh trên thực nghiệm.
2. Đánh giá tác dụng của viên nang cứng Hoàng Kinh kết hợp Methotrexat trong điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động nhẹ và vừa.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG HOÀNG KINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1. Nguyễn Thị Thanh Tú, Đỗ Thị Phương, Nguyễn Thị Ngọc Lan, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Phạm Thị Vân Anh (2014), Nghiên cứu độc tính cấp và bán trường diễn của cao Hoàng kinh trên động vật thực nghiệm, Tạp chí Nghiên cứu Y học, tập 88, số 3, tr. 42 – 48.
2. Nguyễn Thị Thanh Tú, Đỗ Thị Phương, Nguyễn Thị Ngọc Lan, Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Phạm Thị Vân Anh (2014), Tác dụng giảm đau, chống viêm của viên nang Hoàng kinh trên động vật thực nghiệm, Tạp chí Nghiên cứu Y học, tập 90, số 5, tr. 43 – 50.
3. Nguyễn Thị Thanh Tú, Đỗ Thị Phương, Đỗ Quyên, Nguyễn Thị Thanh Duyên (2015), Bào chế và đánh giá độ ổn định của viên nang Hoàng kinh, số 43, tr. 52 – 61.
4. Nguyễn Thị Thanh Tú, Đỗ Thị Phương, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2015), Tác dụng của viên nang Hoàng kinh kết hợp Methotrexat trong điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động nhẹ và vừa, Tạp chí Y Dược học cổ truyền Việt Nam, số 46, 45 -54.
TÀI LIỆU THAM KHẢO NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG HOÀNG KINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1. Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013). Viêm khớp dạng thấp.Phác đồ chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp thường gặp, Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam, 9 – 20.
2. Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2011). Viêm khớp dạng thấp. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất bản Y học, 609 – 613.
3. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012). Viêm khớp dạng thấp. Bệnh học cơ xương khớp nội khoa, Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, 9 – 35.
4. Maxine A. Papadakis and Stephen J. McPhee (2013). Rheumatoid arthritis. Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 826 – 831.
5. Maxine A. Papadakis and Stephen J. McPhee (2015). Rheumatoid arthritis. Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 816 – 819.
6. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2003). Nghiên cứu tổn thương dạ dày tá tràng ở bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị thuốc chống viêm không steroid, Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Nga, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2009). Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới mật độ xương ở 232 bệnh nhân VKDT và gút có sử dụng Glucorticoid. Tạp chí Nội khoa, 4, 39- 46.
8. Viện Dược liệu (2006). Cây thuốc và động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Khoa học và kỹ thuật, Tập I, Tập II.
9. Võ Văn Chi (2012). Từ điển cây thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Tập I, II.
10. Đỗ Tất Lợi (2003). Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Y học.
11. Nguyễn Viết Thân (2013). Những cây thuốc Việt Nam và những bài thuốc thường dùng, Nhà xuất bản thế giới, Tập I.
12. Vũ Xuân Phương (2007). Thực vật chí Việt Nam, Nhà xuất bản Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội.
21. Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Đăng Dũng, Đoàn Văn Đệ (2006). Sự thay đổi số lượng tế bào miễn dịch ở trên bệnh nhân VKDT. Tạp chí Y học Việt Nam, Tổng hội YDược học Việt Nam, 318(1), 14 – 22.
29. Trần Ngọc Ân (2009). Viêm khớp dạng thấp. Bệnh thấp khớp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 85 – 100.
31. Các bộ môn Nội (2007). Điều trị viêm khớp dạng thấp. Điều trị học nội khoa tập 1, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 247 – 278.

37. Nguyễn Đình Khoa (2009). Tác nhân sinh học – Lựa chọn mới trong điều trị VKDT và một số bệnh lý tự miễn khác. Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 7-11.
38. Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông, Phạm Mạnh Hùng (2011). Miễn dịch học trong điều trị VKDT. Tạp chíThông tin YDược, Bộ Y tế, 2-7.
42. Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền (2006). Chứng Tý. Chuyên đề nội khoa Y học cổ truyền, Nhà xuất bản Y học, 486 – 495.
43. Viện nghiên cứu Đông y (1977). Chứng Tý. Trungy học khái luận, Bệnh viện đông y Thanh Hóa, Tập hạ, 20.
Vương Băng (1963). Hoàng đế tố vấn nội kinh., Nhà xuất bản Vệ sinh nhân dân, 240.
45. Hoàng Bảo Châu (1997). Chứng Tý. Nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 574 – 585.
46. Nguyễn Nhược Kim (2011). Lý luận Y học cổ truyền, Nhà xuất bản Giáo dục, 88 – 99.
47. Nguyễn Bá Tĩnh (2007). Tuệ Tĩnh toàn tập – nam dược thần hiệu, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 140 – 42.
48. Viện ngiên cứu Trung y (1996). Chứng tứ chi đau nhức. Chẩn đoán phân biệt chứng trạng trong Đôngy, Nhà xuất bản Mũi Cà Mau, 691 – 708.
49. Hải thượng Lãn Ông (2008). Y trung quan kiện, Nhà xuất bản Y học, 2, 13.
50. rn,^ mw (2009).tì, 299 – 407 M.Vương Thừa Đức, Thẩm Phi An, Hồ Âm Kỳ (2009). Phong thấp bệnh học trong Đôngy, Nhà xuất bản Vệ sinh nhân dân, 299 – 407.
51. Nguyễn Nhược Kim (2015). Vai trò của YHCT và kết hợp YHHĐ trong điều trị một số bệnh xương khớp mạn tỉnh, Nhà xuất bản Y học, 23 – 49.
Điền Đức Lộc (2008). Chứng tý. Nội khoa Y học cổ truyền, Nhà xuất bản vệ sinh nhân dân, 368-373.
Khương Tuyền, Tưởng Hồng (2007). Phân tích chứng hậu YHCT của 475 bệnh nhân VKDT. Tạp chỉ Trung Y, Quyển 48, Kỳ 3, 253 – 254.
54. Nguyễn Nhược Kim (2013). Phân thể lâm sàng – Biện chứng luận trị trong điều trị chứng Tý của YHCT. Tạp chí Đông Y Việt Nam, 474, 22 – 24.
55 Nguyễn Nhược Kim (2013). Phân thể lâm sàng – Biện chứng luận trị trong điều trị chứng Tý của YHCT. Tạp chí Đông Y Việt Nam, 475, 24 – 26.
56. Nguyễn Nhược Kim (2013). Phân thể lâm sàng – Biện chứng luận trị trong điều trị chứng Tý của YHCT. Tạp chí Đông Y Việt Nam, 476, 21 – 23.
57 Iglehart IW 3rd et al (1990). Intravenous pulsed steroids in rheumatoid arthritis: a comparative dose study. J Rheumatol, 17(2), 159 – 62.
58. Nguyễn Thị Ngọc Lan, Bùi Ngọc Quý (2010). Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp minibolus Methylprednisolone trong điều trị đợt tiến triển của VKDT. Tạp chí Y học lâm sàng, 58, 27 – 32.
59. Flynn JA1, Hellmann DB (1995). Methotrexat in rheumatoid arthritis: when NSAIDs fail, Cleve Clin JMed, 62(6), 351 – 9.
6°. Rau, R., and Herborn, G. (2004). Benefit and Risk of Methotrexat Treatment in Rheumatoid Arthritis. Clin. Exp. Rheumatol, 22 (35), S83 -S94.
61. Evripidis Kaltsonoudis at al (2012). Current and Future Role of Methotrexat in the Therapeutic Armamentarium for Rheumatoid Arthritis, Int J Clin Rheumatol, 7(2), 179 – 189.
62. Klareskog L (2006). A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 65(12), 1578 – 84.
63. Trần Thị Minh Hoa (2012). Hiệu quả tính an toàn của Etanercept (Enbrel) sau 12 tuần điều trị BN VKDT. Tạp chí nghiên cứu Y học, 26 – 30.
64. Đỗ Thị Thu Hương, Trần Thị Minh Hoa (2013). Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Etanercept phối hợp với Methotrexat trong điều trị VKDT. Tạp chí Y học thực hành, 1, 2 – 4.
65. Higashida J (2005). Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. JRheumatol, 32(11): 2109-15.
66. Đặng Hồng Hoa, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2010). Bước đầu đánh giá hiệu quả của Rituximab (Mabthera) trong điều trị VKDT: nhân 4 trường hợp.
Tạp chí Y học lâm sàng, 58, 7 – 11.
67. Cao Thị Nhi (2003). Hiệu quả sử dụng Leflunomide (Arava) trong điều trị viêm khớp dạng thấp – Một nghiên cứu đa trung tâm ở Việt Nam. Tạp chí Y học thực hành, 11, 49 – 54.
68. Narváez J (2015). Comparative effectiveness of tocilizumab with either Methotrexat or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis.
PLoS One, 10 (4).
69. Maini RN1 et al (2006). Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to Methotrexat. Arthritis Rheum, 54(9), 2817 – 29.
70. Genovese MC (2008). Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab
reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in
combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum, 58(10), 2968 – 80.
71. Trần Thị Minh Hoa (2012). Đánh giá hiệu quả điều trị của Tocilizumab (Artemra) trên bệnh nhân VKDT. Tạp chí nghiên cứu Y học, 3, 22 – 26.
72. Đoàn Thanh Hiền, Đỗ Trung Đàm (1996). Nghiên cứu vai trò của Thổ phục linh trong các bài thuốc chữa thấp khớp. Tạp chí Dược học, 243, 15-18.
73. Nguyễn Trần Thị Giáng Hương (2003). Nghiên cứu tác dụng chống viêm và giảm đau của Cẩu tích trên thực nghiệm. Tạp chí Y học thực hành, 1, 42 – 44.
74. Nguyễn Trần Thị Giáng Hương (2003). Nghiên cứu độc tính cấp và một số tác dụng dược lý của Cốt khí củ. Tạp chí Y học thực hành, 1, 35 – 38.
75. Nguyễn Thị Vinh Huê, Nguyễn Trọng Thông, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Duy Thuần (2007), Nghiên cứu tác dụng chống viêm của Flavonoid chiết xuất từ rễ cây cao cẳng (Radix Ophiopogonis confertifolius) trên thực nghiệm, Tạp chí Dược học, 379, 22 – 25.
76. Trần Thuý và cộng sự (1978). Kết quả điều trị 64 bệnh nhân thấp khớp bằng rượu ngọt thấp khớp. Thông tin YHCT, 18, 10 – 14.
77. Tống Trần Luân , Trần Thị Lan , Nguyễn Võ Hiến (1981). Kết quả điều trị 64 ca VKDT bằng bài thuốc thấp khớp II. Thông tin Đôngy, 31, 11-14.
78. Phạm Quốc Toán (1997). Đánh giá tác dụng bài thuốc Thấp khớp II điều trị viêm khớp dạng thấp giai đoạn I – II, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa cấp II, Đại học Y Hà Nội.
79. Đỗ Thị Phương (1985). Một số nhận xét bước đầu về tác dụng của viên Hy đan trong lâm sàng, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội.
80. Hoàng Bảo Châu và cộng sự (1987). Đánh giá tác dụng giảm đau chống viêm của bài “Độc hoạt II” trong một số bệnh về khớp. Thông tin Y học cổ truyền Việt Nam, 68, 3 – 10.
81. Nguyễn Văn Tâm (2002). Đánh giá tác dụng điều trị của viên nang Phong tê thấp trong điều trị VKDT, Luận văn tốt nghiệp BS CKII, Trường ĐH Y Hà Nội.
82. Nguyễn Thị Lan Trang (2004). Đánh giá tác dụng điều trị của viên nang Thấp khớp trong điều trị VKDT, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội.
83. Trần Thị Hiên, Nguyễn Nhược Kim (2007). Đánh giá tác dụng bài thuốc Xúc tý thang trong điều trị VKDT. Tạp chí Y học thực hành, 15-17.
84. Nguyễn Thị Hằng, Phạm Văn Trịnh (2007). Nghiên cứu tác dụng lâm sàng của bài thuốc Độc hoạt tang ký sinh điều trị bệnh VKDT. Tạp chí Y
học thực hành, 3, 85-87.
85. Vũ Tuấn Anh (2008). Đánh giá tác dụng của bài thuốc Quyên tý thang gia giảm trong điều trị VKDT, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ CK II, Trường Đại học Y Hà Nội.
86. í«(2010 ¥ 3 120
‘PB&ữ, 23 *% 3 m, 136-137 ®.
Vĩ Quang Nghiệp (2010). Trung y điều trị 120 bệnh nhân VKDT. Tạp
chí Trungy Trung dược, Quyển 23, Kỳ 3, 136 – 137.
87. ¥Ì|ÍS, ftíí¥ (2011).
% 13 *% 2 », 18 – 19 K.
Y Tạ Thiêm, Dương Đức Tài (2011). Bổ thận tráng cốt điều trị VKDT.
Tạp chí đại học Trungy dược Hồ Bắc, Quyển 13, Kỳ 2, 18-19.
88. Hoàng Thị Quế (2011). Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc tam tý thang gia giảm trong điều trị VKDT, Luận án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
89. «,¥(2008 ¥%).a^?S^ă¥¥ftl®l¥¥V^RSt4¥& «ffĩS*
m. Bt&tpB&ềí&M *% 7 ^,1758-1759 M.
Bác Khánh (2008). Quan sát hiệu quả điều trị của Thông tý hoạt lạc thang kết hợp với MTX trên 110 bệnh nhân VKDT. Tạp chí Trung Y Trung dược Thời Chân, quyển 19 kỳ 7, 1758 – 1759.
90 ¡w%ntt(2012 ¥ 11 H),¥HISS¥¥V^M,S¥¥&MV7Í*S. &
% 10 * 32 620 ®.
Hồ Trí Mẫn (11/2010). Đông tây y kết hợp điều trị VKDT. Tạp chí
Trung Y Trung Dược, Quyển 10, Kỳ 32, 620.
91 «4-^(2010),
‘PB&BBMử&É:, % 30 #% 3 », 275-277 K.
Chu Thái Vân, Đường Kim Dương (2010). Nghiên cứu lâm sàng của Tứ diệu tiêu tý thang điều trị VKDT giai đoạn cấp. Tạp chí Trung Tây Y kết hợp Trung Quốc, Tháng 3, Quyển 30, Kỳ 3, 275 – 277.
92. Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Thị Vân Anh, Lưu Thị Hạnh (2013). Tác dụng hỗ trợ giảm đau chống viêm của bài thuốc Khương hoạt Nhũ hương thang trong điều trị VKDT. Tạp chí nghiên cứu y học, 81 (1), 90 – 97.
93. Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyễn Thị Vân Anh, Lưu Thị Hạnh (2013). Tác dụng hỗ trợ cải thiện chức năng vận động của bài thuốc Khương hoạt Nhũ hương thang trong điều trị VKDT giai đoạn II. Tạp chí nghiên cứu y học, 82 (2), 133 – 139.
94 «ftfè,$*tt(2013 ^ 10 n). 70 m
m%, % 11 *% 30 »,26-27 s.
Chúc Truyền Tùng, Trần Gia Mẫn (10/2013). Quan sát hiệu quả điều trị của đông tây y kết hợp trên 70 bệnh nhân VKDT. Tạp chí nghiên cứu Y học trung ngoại khoa, Quyển 11, Kỳ 30, 26 – 27.
95. *|JHS(2014 %■%).
48 BăSìPBK&£, 27 *% 3 », 107-109 ®.
Lưu Quốc Cường (2014). Quan sát hiệu quả điều trị của Tam tý thang gia giảm kết hợp MTX trên 48 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tạp chí Trung Y dược Tây Bộ. quyển 27, kỳ 3, 107-109.
96. Nguyễn Thị Thanh Hoa (2014). Nghiên cứu tác dụng hỗ trợ điều trị của viên nang cứng Regimune trên 30 bệnh nhân VKDT giai đoạn I- II (Thể phong thấp nhiệt tý), Luận văn tốt nghiệp cao học, Trường Đại học Y Hà Nội.
97. Banerji, A., Chadha, M.S. and Malshet, V.G. (1969). Isolation of 5-
hydroxy-3,6,7,3’,4’- pentamethoxyflavone from Vitex negundo.
Phytochemistry, 8, 511- 512.
98. Sehgal, C.K., Taneja, S.C., Dhar, K.L. and Atal, C.K. (1982). 2’-p- hydroxybenzoyl mussaenosidic acid, a new iridoid glucoside from Vitex negundo. Phytochemistry, 21, 363 – 366.
99. Sehgal, C.K., Taneja, S.C., Dhar, K.L. and Atal, C.K. (1983). 6’-p- hydroxybenzoyl mussaenosidic acid, an iridoid glucoside from Vitex negundo. Phytochemistry, 22, 1036 – 1038.
100. Singh, V., Dayal, R. and Bartley, J (1999). Volatile constituents of Vitex negundo leaves. Planta medica, 65, 580.
101. Nguyễn Thị Thanh Tú, Đỗ Thị Phương, Đỗ Quyên (2015). Nghiên cứu thành phần Hóa học của lá cây Hoàng kinh. Tạp chí Y Dược học cổ truyền Việt Nam, 45, 21- 27.
102. Ono, M., Nishida, Y., Masuoka, C., Li, J., Okawa, M., Ikeda, T. and Nohara, T. (2004). Lignan derivatives and a norditerpene from the seeds of Vitex negundo. Journal of Natural Products, 67, 2073 – 2075.
103. Chandramu, C., Rao, D.M., Krupanandam, D.G.L. and Reddy, D.V. (2003). Isolation, characterization and biological activity of betulinic acid and ursolic acid from Vitex negundo L. Phytotherapy Research, 17, 129 – 134.
104. Srinivas, K.K., Rao, S.S., Rao, M.E.B. and Raju, M.B.V. (2001). Chemical constituents of the roots of Vitex negundo. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 63, 422 – 424.
105. Chandramu, C., Rao, D.M., Krupanandam, D.G.L. and Reddy, D.V. (2003). Isolation, characterization and biological activity of betulinic acid and ursolic acid from Vitex negundo L. Phytotherapy Research, 17, 129 – 134.
106. Devi, P.R., Kumari, S.K. and Kokilavani, C. (2007). Effect of Vitex negundo leaf extract on the free radicals scavengers in complete Freund’s adjuvant induced arthritic rats. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 22, 143 – 147.
107. Tandon, V.R. and Gupta, R.K. (2006). Anti-inflammatory Activity and Mechanism of Action of Vitex negundo Linn. International Journal of Pharmacology, 2, 303 – 308.
108. Telang, R.S., Chatterjee, S. and Varshneya, C. (1999). Studies on analgesic and anti-inflammatory activities of Vitex negundo Linn. Indian journal ofpharmacology, 31, 363 – 366.
109. ?Lèf,^(2011). m%. Ht&ữẼữ^, 285
Khổng Thanh, Trần Quân (2011). Nghiên c ứu tác dụng kháng viêm giảm đau của chiết xuất từ các bộ phận khác nhau từ cây Hoàng Kinh bằng Ethylacetate (CH3COOC2H5). Tạp chí Quốc y quốc dược Thời Trân, kỳ 4, 285.
110. M.G Dharmasiri, J.R.A.C Jayakody, G Galhena, S.S.P Liyanage, W.D Ratnasooriya, (2003). Anti – inflammatory and analgesic activities of mature fresh leaves of Vitex negundo. Journal of Ethnopharmacology, 87 (2 – 3), 199 – 206.
111 ĨL«,»^#, K9,#tt$(2010).
%. faMi’PISiv, 34 – 35 ^o
Khổng Tĩnh, Phùng Học, Trần Quân, Bùi Thế Thành (2010). Nghiên cứu tác dụng chống viêm giảm đau của rễ Hoàng Kinh. Tạp chí Trungy dược Nội Mông, 34 – 35.
Triệu Sương Sương (2013). Nghiên cứu tác dụng điều trị viêm khớp dạng thấp của các hoạt chất triết xuất từ hạt hoàng kinh, Luận văn cao học, Đại học Sư phạm Hoa Đông.
Lã Nguyên Linh, Vương Hồng Tân (2002). Nghiên cứu tác dụng kháng khuẩn của dịch chiết lá cây Hoàng Kinh. Tạp chí Chất phụ gia thực phẩm Trung Quốc, kỳ 3, 36.
Thanh Sơn (2011). Thành phần các hoạt chất hòa tan trong mỡ của hạt Hoàng Kinh và tác dụng chống ung thư., Luận văn cao học, Đại học Trung Nam.Hàn Gia Khải, Tiêu Đông Hiểu, Tào Kiến Quốc, Phong Bình, Lưu Tân Phúc (2008). Nghiên cứu tác dụng của triết xuất từ hạt Hoàng Kinh trên tế bào ung thư dạ dày SGC-7901. Tạp chí Dược lý học Trung Quốc, 1652 – 56.
118. Om Prakash Tiwari, Yamini B. Tripathi (2007). Antioxidant properties of different fractions of Vitex negundo Linn. Food Chemistry, 100(3), 1170 – 1176.
119 World Health Organization (1993). Working group on the safety and efficacy of herbal medicine. Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization, 33 – 51.
120. Litchfield J T& Wilcoxon F A. (1949). A simplified method of evaluating dose – effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther, 96, 99 – 113.
121 Ankier, S, J (1974). New hot plate test to quantity anti nociceptive and narcotic antagonist activities. Eur, J. Pharmacol, 27, 1 – 4.
122. Radall L. O., J.J. Selitto (1957). A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn, 111, 409 – 419.
123. Koster, R; Anderson, M and Debeer, FJ (1959). Acetic acid for analgetic screening. Fed. Proc, 18, 412.
124. Bộ môn Miễn dịch-Sinh lý bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội (2008). Sinh lý bệnh quá trình viêm. Sinh lý bệnh học, Nhà xuất hoc Y học, 209 – 230.
125. Winter C.A., Risley E.A and Nuss G.W (1962). Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti inflammatory drug. Proc, exp. Biol. NJ, 111, 544 – 574.
126. Hunskaar S, Hole K (1987), The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and noninflammatory pain. Pain, 30, 103 – 104.
127. Ducrot, R; Julon, L et al (1965). Tumor screening methods in pharmacology. Academic press, 114 – 115.
128. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) (2006). Health Effects: Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up – and – Down Procedure. OECD Guidelines for Testing of Chemicals. OECD Publishing; 4, 1 – 27.
129. Rizwan – ul Haq et al. (2012). Antitussive and toxicological evaluation of Vitex negundo. Natural Product Research, 26 (5), 484 – 488.
130. Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2005). Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
131. Đào Văn Phan, Nguyễn Ngọc Xuân, Nguyễn Thị Bích Thu (2003). Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của Thổ phục linh (Smilax Glabra Roxb, Liliacea) trên thỏ, Tạp chí nghiên cứu Y học, 24 (4), 15 – 19.
132. Đỗ Trung Đàm (1997). Đánh giá mô hình gây phù thực nghiệm bằng cao lạnh và carageenin để nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp của thuốc. Tạp chí Dược học, 255, 18 – 21.
133. Lê Thị Diễm Hồng, Nguyễn Thị Hồng nhiên, Nguyễn Thị Hồng Vân, Nguyễn Viết Thân, Nguyễn Xuân Thắng (2007). Nghiên cứu tác dụng chống viêm mạn của saponin và flavonoid cây Kim ngân. Tạp chí Dược học, 378, 24 – 29.
134. Hữu Thị Chung (2009). Đánh giá tác dụng của nước khoáng và bùn khoáng Mỹ lâm trong điều trị VKDT. Tạp chí Nội khoa, 4, 27 – 31.
135. Nguyễn Vĩnh Ngọc, Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thu Hiền (2002). Đánh giá tình hình bệnh khớp tại khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm (1991 – 2000). Công trình nghiên cứu khoa học 2001- 2002, Tập 1, Nhà xuất bản Y học, 348 – 360.
136. Trần Ngọc Ân (1991). Viêm khớp dạng thấp. Bách khoa Thư bệnh học tập I, Trung tâm Quốc gia biên soạn Từ điển Bách khoa Việt Nam, 348 -352.
137. Phan Thị Thu Thảo, Đỗ Thị Phương, Nguyễn Thị Thanh Tú (2014). Tác dụng giảm đau của cao lỏng Hoàng kinh trong điều trị thoái hóa khớp gối. Tạp chí nghiên cứu Y học, 9 (5), 62 – 67.
138. Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội (1998). Thuốc hạ sốt, giảm đau và chống viêm. Dược lý học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 176 – 190.
139. Chattopadhyay P1, Hazarika S, Dhiman S, Upadhyay A, Pandey A, Karmakar S, Singh L (2012). Vitex negundo inhibits cyclooxygenase-2 inflammatory cytokine-mediated inflammation on carrageenan-induced rat hind paw edema. Pharmacognosy Res, 4(3),134 – 7.
140. Nguyễn Thị Nga, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2009). Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới mật độ xương ở 232 bệnh nhân VKDT và gút có sử dụng Glucorticoid. Tạp chí Nội khoa, 4, 39 – 46.
ĐẶT VẤN ĐỀ 1 NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG HOÀNG KINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC HIỆN ĐẠI 3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Nguyên nhân 3
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh 4
1.1.4. Chẩn đoán 6
1.1.5. Các phương pháp điều trị 9
1.2. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO QUAN ĐIỂM Y HỌC CỔ TRUYỀN … 14
1.2.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT theo YHCT 14
1.2.2. Phân thể lâm sàng và điều trị 17
1.3. TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG
THẤP 22
1.3.1. Một số nghiên cứu điều trị VKDT bằng thuốc YHHĐ 22
1.3.2. Một số nghiên cứu điều trị VKDT bằng thuốc YHCT 26
1.4. TỔNG QUAN VỀ CÂY HOÀNG KINH 33
1.4.1. Một số đặc điểm chung của cây Hoàng Kinh 33
1.4.2. Các nghiên cứu về cây Hoàng Kinh : 34
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 39
2.1.1. Chất liệu nghiên cứu 39
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu 40
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu 40
2.1.4. Phương pháp nghiên cứu 40
2.2. NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 48
2.2.1. Chất liệu nghiên cứu 48
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 49
2.2.3. Đối tượng nghiên cứu 49
2.2.4. Phương pháp nghiên cứu 50
2.2.5. Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu 533
2.2.6. Xử lý số liệu: 54
2.2.7. Đạo đức nghiên cứu 54
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 55
3.1.1. Độc tính cấp và bán trường diễn của cao Hoàng Kinh 55
3.1.2. Tác dụng giảm đau, chống viêm của viên nang Hoàng Kinh trên
thực nghiệm 66
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 75
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 75
3.2.2. Kết quả điều trị theo YHHĐ 77
3.2.3. Mức độ cải thiện bệnh theo phân loại thể bệnh và hàn nhiệt của
YHCT 90
3.2.4. Tác dụng không mong muốn của viên nang Hoàng Kinh 92
Chương 4: BÀN LUẬN 94
4.1. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 94
4.1.1. Độc tính cấp và bán trường diễn của cao Hoàng Kinh 94
4.1.2. Tác dụng giảm đau, chống viêm của viên nang Hoàng Kinh 101
4.2. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 111
4.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 111
4.2.2. Sự tương đồng của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu 114
4.3. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TRÊN LÂM SÀNG 116
4.3.1. Hiệu quả điều trị theo YHHĐ 116
4.3.2. Hiệu quả điều trị theo phân loại thể bệnh và hàn nhiệt của YHCT . 130
4.3.3. Tác dụng không mong muốn của viên nang Hoàng Kinh 130
KẾT LUẬN 133
KIẾN NGHỊ 135
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao Hoàng Kinh 55
Ảnh hưởng của Cao Hoàng Kinh đến thể trọng thỏ 56
Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến số lượng hồng cầu trong
máu thỏ 56
Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hàm lượng huyết sắc tố trong
máu thỏ 57
Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hematocrit trong máu thỏ . 57 Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến số lượng bạch cầu trong
máu thỏ 58
Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến công thức bạch cầu trong
máu thỏ 58
Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến số lượng tiểu cầu trong máu thỏ .59 Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hoạt độ AST trong máu
thỏ 59
Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến hoạt độ ALT trong máu thỏ
60
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của Cao Hoàng Kinh đến nồng độ bilirubin toàn phần
trong máu thỏ 60
Bảng 3.12.Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến n ồng độ albumin trong
máu thỏ 61
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến nồng độ cholesterol toàn
phần trong máu thỏ 61
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của cao Hoàng Kinh đến nồng độ creatinin trong
máu thỏ 62
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên thời gian phản ứng với
nhiệt độ của chuột nhắt trắng 66
Bảng 3.16. Tác dụng giảm đau của viên nang Hoàng Kinh trên chuột nhắt trắng bằng máy đo ngưỡng đau 67
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên số cơn quặn đau của
chuột nhắt trắng 68
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh trên mô hình gây phù chân
chuột 69
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên thể tích dịch rỉ viêm . 70 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên hàm lượng protein dịch
rỉ viêm 71
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của viên nang Hoàng Kinh lên số lượng bạch cầu dịch
rỉ viêm 71
Bảng 3.22. Tác dụng của viên nang Hoàng Kinh lên trọng lượng u hạt 72
Bảng 3.23. Kết quả giải phẫu bệnh u hạt 73
Bảng 3.24. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 75
Bảng 3.25. Mức độ bệnh ở thời điểm trước điều trị 75
Bảng 3.26. Phân loại theo tính chất hàn nhiệt của 2 nhóm 767
Bảng 3.27. Cải thiện thời gian cứng khớp trung bình 77
Bảng 3.28. Cải thiện số khớp đau trung bình 78
Bảng 3.29. Cải thiện mức độ đau trung bình theo đánh giá của bệnh nhân
bằng thang điểm VAS1 79
Bảng 3.30. Cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá của bệnh nhân
bằng thang điểm VAS2 80
Bảng 3.31. Cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá của thầy thuốc
bằng thang điểm VAS3 81
Bảng 3.32. Cải thiện chỉ số Richie trung bình 82
Bảng 3.33. Cải thiện số khớp sưng trung bình 83
Bảng 3.34. Cải thiện tốc độ máu lắng trung bình 84
Bảng 3.35. Cải thiện CRP trung bình của hai nhóm 85
Bảng 3.36. Cải thiện chỉ số miễn dịch RF trung bình trước và sau điều trị…. 86 Bảng 3.37.Cải thiện chức năng vận động trung bình đánh giá theo bộ câu
hỏi HAQ 87
Bảng 3.38. Cải thiện chỉ số DAS 28 trung bình 88
Bảng 3.39. Số lượng thuốc hỗ trợ điều trị của 2 nhóm 88
Bảng 3.40. Kết quả cải thiện các thể bệnh YHCT của nhóm nghiên cứu theo
mức độ cải thiện DAS 28 90
Bảng 3.41.Mức độ cải thiện chỉ số Ritchie của nhóm nghiên cứu theo tính
chất hàn nhiệt của bệnh 90
Bảng 3.42. Mức độ cải thiện chỉ số HAQ của nhóm nghiên cứu theo tính chất
hàn nhiệt của bệnh 91
Bảng 3.43. Mức độ cải thiện DAS 28 của nhóm nghiên cứu theo tính chất hàn
nhiệt của bệnh 91
Bảng 3.44. So sánh tần xuất xuất hiện tác dụng không mong muốn của 2 nhóm
bệnh nhân 92
Bảng 3.45.Thay đổi các chỉ số huyết học trước và sau điều trị 92
Bảng 3.46.Thay đổi các chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị 92
Bảng 4.1. Tuổi trung bình của bệnh nhân ở một số nghiên cứu 112
Bảng 4.2. So sánh phân bố về giới của một số nghiên cứu 113
Bảng 4.3. So sánh mức độ cải thiện đau đánh giá bằng thang điểm VAS1 của
một số nghiên cứu 120
Bảng 4.4. So sánh mức độ cải thiện chỉ số Ritchie trung bình của một số
nghiên cứu 121
Bảng 4.5. Mức độ cải thiện theo ACR ở một số nghiên cứu 127
Biểu đồ 3.1: Thể bệnh lâm sàng theo YHCT của 2 nhóm trước điều trị 76
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện cứng khớp buổi sáng 78
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện số khớp đau 79
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện mức độ đau theo đánh giá của bệnh
nhân bằng thang điểm VAS 1 80
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo đánh giá
của bệnh nhân bằng thang điểm VAS2 81
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện mức độ hoạt động bệnhtheo đánh giá
của thầy thuốc bằng thang điểm VAS3 82
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện chỉ số Richie 83
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện số khớp sưng 84
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện tốc độ máu lắng 85
Biểu đồ 3.10.Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện CRP 86
Biểu đồ 3.11.Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện chức năng vận động đánh giá theo bộ
câu hỏi HAQ 87
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện theo ACR 88
Biểu đồ 3.13. Mức độ cải thiện theo DAS 28 89
Ảnh 1.1. Vị trí tổn thương 3
Ảnh 1.2. Viêm khớp ngón gần 3
Ảnh 1.3. Bàn tay gió thổi 3
Ảnh 1.4. Hạt thấp dưới da 3
Ảnh 1.5. Cây Hoàng Kinh 33
Ảnh 1.6. Cành mang hoa 33
Ảnh 1.7. Lá cây Hoàng kinh 33
Ảnh 1.8. Hoa và quả Hoàng kinh 33
Ảnh 2.1. Viên nang Hoàng Kinh 48
Ảnh 3.1: Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400) …. 63 Ảnh 3.2: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400). 63 Ảnh 3.3: Hình thái vi thể gan thỏ lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400). 64 Ảnh 3.4: Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400)… 64 Ảnh 3.5: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc (HE x 400) 65 Ảnh 3.6: Hình thái vi thể thận thỏ lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc (thỏ số 38)
(HE x 400) 65
Ảnh 3.7: Lô 1: chứng sinh học 73
Ảnh 3.8: Lô 2: Uống Hoàng Kinh liều 9,6g/kg 74
Ảnh 3.9: Lô 3: Uống Hoàng Kinh liều 28,8g/kg 74
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT 5
Sơ đồ 1.2. Tóm tắt phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp 13
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ quy trình nghiên cứu.