Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết thanh ở thai phụ bình thường và thai phụ có nguy cơ tiền sản giật

Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết thanh ở thai phụ bình thường và thai phụ có nguy cơ tiền sản giật

Luận án Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết  thanh ở  thai phụ bình thường  và  thai  phụ có nguy cơ tiền sản giật.Tiền sản giật là một chứng bệnh nghiêm trọng trong thời kỳ thai nghén, thường gặp ở ba tháng cuối thai kỳ, nguyên nhân của bệnh hiện vẫn chưa được biết rõ. Tăng huyết áp, protein niệu dương tính và phù là các triệu chứng chính của bệnh. Tiền sản giật là nguyên nhân của nhiều tai biến sản khoa như đẻ non, thai chết lưu, rau bong non…nhất là sản giật có thể gây tử vong cho cả thai phụ và thai nhi. Có thể nói, tiền sản giật chẳng những ảnh hưởng nặng nề đến thai phụ mà còn tác động rất xấu đến thai nhi (suy dinh dưỡng, thiếu oxy trường diễn…).

Tỷ lệ mắc tiền sản giật thay đổi theo từng vùng trên thế giới. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc tiền sản giật khoảng 5-10 % thai phụ. Ngay ở những nước phát triển như Mỹ tỷ lệ mắc bệnh cũng vào khoảng 5 – 6% [1], tại Anh tỷ lệ tiền sản giật vào khoảng 5 – 8% [2]…Điều này cho thấy mặc dù đã được kiểm soát tốt và khống chế ở mức cao song tiền sản giật  vẫn là mối nguy cơ cho các thai phụ và có thể xảy ra ở bất kỳ nước nào, dù là nước tiên tiến có đời sống cao hay nước nghèo, đang phát triển. Tiền sản giật đã được biết đến từ nhiều thế kỷ trước nhưng để chẩn đoán bệnh, cho tới nay chủ yếu vẫn dựa vào những triệu chứng cổ điển như  tăng huyết áp, protein niệu dương tính và phù. Tuy nhiên, phương pháp chẩn đoán này bộc lộ một số khuyết điểm như: chỉ chẩn đoán được tiền sản giật sớm nhất ở tuần 20 của thai kỳ khi đã xuất hiện triệu chứng lâm sàng, dễ nhầm lẫn trong trường hợp tiền sản giật có triệu chứng không đầy đủ hoặc tiền sản giật xảy ra trên thai phụ có bệnh nội khoa mắc trước khi có thai có triệu chứng tương tự tiền sản giật. Gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy yếu tố phát triển rau thai (PlGF – Placental Growth Factor)  và thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mạc hòa tan (sFlt-1 – soluble Fms like tyrosine kinase-1) có sự thay đổi nồng độ trong máu thai phụ mắc tiền sản giật trong đó PlGF giảm nồng độ, trái lại sFlt-1 lại tăng nồng độ so với thai phụ bình thường có tuổi thai tương ứng. Đặc biệt, sự thay đổi nồng độ này diễn ra khá sớm vào khoảng tuần 12 của thai kỳ, do vậy có thể sử dụng các chỉ số này để chẩn đoán sớm tiền sản giật  từ trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng [3], [4] và chẩn đoán phân biệt tiền sản giật trong những trường hợp dễ nhầm lẫn kể trên. Bên cạnh đó, PlGF và sFlt-1 được cho là dấu ấn sinh học trong một số bệnh như ung thư [5], tim mạch [6], [7]. Ở nước ngoài đã có nhiều công trình nghiên cứu của các tác giả Mỹ, Nhật, Hàn quốc [8], [9], [10]… cho thấy sự giảm nồng độ PlGF và sự  tăng nồng độ của sFlt-1 dẫn tới sự tăng tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ có liên quan với tiền sản giật. Những nghiên cứu này chỉ ra có thể sử dụng sự  thay đổi nồng độ của PlGF, sFlt-1 và đặc biệt là tỷ số sFlt-1/PlGF để chẩn đoán sớm tiền sản giật từ trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng với độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao. Theo nghiên cứu của Ohkuchi và cộng sư [11] thì độ nhạy và độ đặc hiệu của tỷ số sFlt-1/PlGF trong chẩn đoán sớm tiền sản giật lần lượt là 97% và 95%. Ở Việt Nam, nghiên cứu về vấn đề này hầu như còn bỏ trống. Với mong muốn tìm hiểu rõ hơn về giá trị của xét nghiệm PlGF,  sFlt-1 trong lĩnh vực sản khoa giúp thầy thuốc lâm sàng có thêm một phương pháp chẩn đoán sớm, theo dõi và tiên lượng tiền sản giật, nhằm giảm thiểu tối đa các trường hợp tiền sản giật cũng như những tác động xấu của nó cho thai phụ và thai nhi góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: 

Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết  thanh ở  thai phụ bình thường  và  thai  phụ có nguy cơ tiền sản giật” 

Với những mục tiêu sau:

1. Xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 trong huyết thanh và tỷ số sFlt-1/ PlGF ở thai phụ bình thường theo các giai đoạn thai kỳ.

2. Khảo sát nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF trong huyết thanh thai phụ có nguy cơ tiền sản giật tuổi thai 15 – 19 tuần. 

3. Đánh giá giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF  huyết thanh trong chẩn đoán sớm tiền sản giật.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 4

1.1. Tổng quan về tiền sản giật 4

1.1.1. Tình hình mắc tiền sản giật trên thế giới và ở Việt Nam 4

1.1.2. Định nghĩa 4

1.1.3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học 5

1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm 8

1.1.5. Thể lâm sàng 10

1.1.6. Tiên lượng 11

1.1.7. Chẩn đoán 11

1.1.8. Điều trị 12

1.1.9. Biến chứng của tiền sản giật 12

1.2. Hội chứng HELLP 13

1.2.1. Định nghĩa 13

1.2.2. Bệnh sinh 14

1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại 14

1.2.4. Chẩn đoán xác định 14

1.2.5. Chẩn đoán phân biệt 15

1.2.6. Tiên lượng 15

1.2.7. Điều trị 15

1.3. Tổng quan về PlGF và sFlt-1 16

1.3.1. Cấu tạo, nguồn gốc và chức năng của PlGF và sFlt-1 16

1.3.2. Mối liên quan giữa PlGF, sFlt-1 với tiền sản giật 21

1.3.3. Thay đổi nồng độ của PlGF và sFlt-1 trong thai kỳ ở thai phụ bình thường và thai phụ mắc tiền sản giật 23

1.3.4. Vai trò của PlGF, sFlt-1 trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật 25

1.4. Một  số dấu ấn sinh học mới được sử dụng trong chẩn đoán, theo dõi tiền sản giật 29

1.4.1. Endoglin hòa tan 29

1.4.2. P- selectin 30

1.4.3. Cell-free fetal DNA 31

1.4.4. ADAM12 31

1.4.5. PP-13 32

1.4.6. PTX3 33

1.4.7. PAPP-A 33

1.4.8. Visfastin 34

1.4.9. Adrenomedullin 34

1.4.10. Tự kháng thể kháng thụ thể angiotensin II  typ 1 35

1.4.11. Inhibitin A và Activitin A 35

1.4.12. ADMA 36

1.5. Những nghiên cứu về PlGF, sFlt-1 trong lĩnh vực sản khoa 36

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1. Đối tượng nghiên cứu 38

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu 38

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 39

2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 39

2.2.1. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ bình thường 39

2.2.2. Cỡ mẫu cho nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 40

2.3. Phương pháp và kỹ thuật nghiên cứu 40

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 40

2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu 40

2.3.3. Các chỉ số cần xác định trong nghiên cứu 42

2.3.4. Phương pháp xác định các chỉ số trong nghiên cứu 42

2.4. Địa điểm nghiên cứu 50

2.5. Trang thiết bị và máy móc phục vụ nghiên cứu 50

2.6. Phương pháp phân tích số liệu 51

2.7. Về khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 52

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53

3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. 53

3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm chứng: 53

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm có nguy cơ tiền sản giật 53

3.1.3. Các yếu tố nguy cơ của nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 54

3.1.4. So sánh một số đặc điểm lâm sàng giữa nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 55

3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 57

3.2. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường 58

3.2.1. Kết quả chuẩn hóa  kỹ thuật định lượng PlGF và sFlt-1 58

3.2.2. Kết quả đánh giá kỹ thuật định lượng PlGF và sFlt-1 58

3.3 Kết quả đảm bảo chất lượng PlGF, sFlt-1 59

3.3.1. Kết quả đảm bảo chất lượng PlGF 60

3.3.2. Kết quả đảm bảo chất lượng sFlt-1 60

3.4. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường 61

3.5. Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở  nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 64

3.5.1.  Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở  nhóm chứng 64

3.5.2.  Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở  nhóm thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 64

3.5.3.  So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 65

3.5.4.  So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm chứng với nhóm sau này tiến triển thành tiền sản giật và nhóm không tiến triển tiền sản giật 66

3.5.5.  Kết quả định lượng nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF ở  những thai phụ sau này tiến triển thành tiền sản giật tại thời điểm xuất hiện tiền sản giật 68

3.6. Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở  nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 68

3.6.1.  Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở  nhóm chứng 69

3.6.2.  Kết quả định lượng một số chỉ số hóa sinh ở  nhóm có nguy cơ tiền sản giật 69

3.6.3.  So sánh một số chỉ số hóa sinh ở nhóm chứng và nhóm có nguy cơ tiền sản giật 70

3.7. Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số đặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71

3.7.1.  Mối tương quan gữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số đặc điểm lâm sàng ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 71

3.7.2.  Mối tương quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1, tỷ số sFlt-1/PlGF với một số chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 72

3.8. Kết quả đánh giá giá trị nồng độ PlGF, sFlt-1 trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 72

3.8.1.  Kết quả theo dõi nhóm có nguy cơ tiền sản giật  nhằm xác định tỷ lệ xuất hiện tiền sản giật 72

3.8.2.  Bước đầu đánh giá giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF trong sàng lọc tiền sản giật 73

Chương 4: BÀN LUẬN 77

4.1. Bàn về một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu 77

4.2. Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường 78

4.2.1.  Bàn về việc xác định nồng độ PlGF, sFlt-1 ở thai phụ bình thường theo các giai đoạn tuổi thai của thai kỳ 78

4.2.2.  So sánh nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số  sFlt-1/PlGF chúng tôi thu được ở thai phụ bình thường với giá trị tham chiếu của hãng Roche. 79

4.2.3.  Bàn về độ tin cậy của việc xác định nồng độ PlGF và sFlt-1 82

4.3 Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF huyết thah ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 84

4.3.1.  Bàn về nồng độ PlGF, sFlt-1 huyết thanh ở  thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 84

4.3.2.  Bàn về tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 87

4.3.3.  Bàn về mối liên quan giữa nồng độ PlGF, sFlt-1 với một số dặc điểm lâm sàng và chỉ số hóa sinh ở thai phụ có nguy cơ tiền sản giật 89

4.4. Bàn về giá trị của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1 /PlGF trong bệnh lý tiền sản giật 89

4.4.1.  Giá trị của việc định lượng nồng độ PlGF và sFlt-1 trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 89

4.4.2.  Bàn về độ nhạy và độ đặc hiệu của nồng độ PlGF, sFlt-1 và tỷ số sFlt-1/PlGF trong chẩn đoán sớm tiền sản giật 99

4.4.3.  Bàn về thời điểm lấy máu xét nghiệm PlGF và sFlt-1 nhằm chẩn đoán sớm tiền sản giật 101

4.5. Sự cần thiết của việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong bệnh lý tiền sản giật 102

KẾT LUẬN 105

KIẾN NGHỊ 106

DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1.    Nguyễn Chính Nghĩa, Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Quốc Tuấn (2011), Nghiên cứu nồng độ yếu tố tân tạo mạch máu (PlGF) và yếu tố kháng tân tạo mạch máu (sFlt-1) trong huyết thanh thai phụ có nguy cơ tiền sản giật. (Y học Việt Nam tập 384 tháng 8/2011 trang  99-104).

2.    Nguyễn Chính Nghĩa, Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Quốc Tuấn (2011), Nghiên cứu nồng độ yếu tố tân tạo mạch máu (PlGF) và yếu tố kháng tân tạo mạch máu (sFlt-1) trong huyết thanh thai phụ bình thường. (Y học thực hành số 12/2011 trang 16-19).
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Leave a Comment