Đánh giá kết quả điều trị Ung Thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả điều trị Ung Thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX.Tại Việt Nam, ung thư dạ dày (UTDD) là ung thứ xếp thứ 4 về tỷ lệ mắc bệnh và xếp thứ 3 về tỷ lệ tử vong [1]. Có tới 87  bệnh nhân UTDD đã tiến triển tới giai đoạn muộn  giai đoạn III IV  [2]. Phẫu thuật triệt căn kết hợp hóa chất bổ trợ là phương thức điều trị ở giai đoạn sớm, tuy nhiên bệnh nhân thường không c n chỉ định phẫu thuật khi bệnh đã tiến triển đến giai đoạn muộn [3]. Do đó, điều trị hóa chất đóng vai tr  chủ đạo trong UTDD giai đoạn muộn. Bên cạnh việc cải thiện triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, điều trị hóa chất c n gi p cải thiện thời gian sống. Trong một nghiên cứu tổng quan năm 2017 tiến hành dựa trên nhiều nghiên cứu ở bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn, nguy cơ tử vong ở nhóm điều trị hóa chất giảm b ng một phần ba so với nhóm bệnh nhân điều trị chăm sóc giảm nh  đơn thuần [4].
Trong số nhiều phác đồ hóa chất được ứng dụng trên lâm sàng, DCF hoặc mDCF  Docetaxel, Cisplatin và 5-fluorouracil) từ lâu đã được xem là phác đồ tiêu chuẩn trong điều trị bước một ở các bệnh nhân UTDD gian đọan muộn [5], [6]. Tuy nhiên, phác đồ DCF có nhiều tác dụng không mong muốn, khả năng dung nạp thuốc kém, đặc biệt là các độc tính trên hệ tạo huyết, gây ra nhiều trở ngại trong việc sử dụng phác đồ DCF trong thực hành lâm sàng. TCX là một biến thể của phác đồ DCF với sự thay thế các thuốc trong c ng một nhóm hóa chất làm giảm độc tính trong khi vẫn giữ nguyên hiệu quả điều trị.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra r ng sử dụng phác đồ có chứa Paclitaxel có ít nguy cơ xuất hiện các độc tính nặng hơn so với phác đồ có chứa Docetaxel, đặc biệt là các độc tính trên hệ tạo huyết [7], [8], [9]. Carboplatin, d  k m hiệu quả hơn Cisplatin, nhưng lại ít có nguy cơ gây ra các tác dụng không mong muốn mức độ nặng trên hệ tiêu hóa, đặc biệt là tình trạng buồn nôn nôn, và do đó, gi p bệnh nhân dung nạp tốt hơn và tuân thủ điều trị tốt hơn [8]. Nhiều nghiên cứu c ng đã chỉ ra r ng, Capecitabine có hiệu quả tương đương 5-FU (5-2 fluorouracil) trong các phác đồ kết hợp, nhưng tần suất xuất hiện các độc tính nặng và tần suất dừng điều trị liên quan đến độc tính nặng là thấp hơn so với 5- FU [10], [11], [12]. Việc sử dụng thuốc đường uống là một lợi thế rất lớn của Capecitabine so với 5-FU, khi gi p bệnh nhân giảm thời gian n m viện, giảm chi phí, tạo thuận tiện và thoải mái, từ đó gi p bệnh nhân dễ dàng tuân thủ điều trị.
Một số thử nghiệm lâm sàng đơn trung tâm đã cho thấy kết quả khá khả quan khi áp dụng phác đồ TCX. Nghiên cứu của tác giả Hosein công bố năm 2015 đánh giá tác dụng của phác đồ TCX kết hợp xạ trị trên 34 bệnh nhân ung thư thực quản và ung thư đoạn nối dạ dày – thực quản cho thấy, thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm tiến triển tại chỗ được hóa xạ đồng thời là 29,5 tháng  17 bệnh nhân ; ở nhóm di căn được điều trị hóa chất đơn thuần là 15,8 tháng  17 bệnh nhân ; và thời gian sống thêm trung bình trong nghiên cứu là 18,8 tháng [13]. Nghiên cứu của tác giả Ruoff và cộng sự công bố năm 2013 đánh giá tác dụng của phác đồ TCX trên 35 bệnh nhân UTDD – thực quản cho thấy, thời gian sống thêm toàn bộ trong nghiên cứu là 21 tháng [14].
Trong những năm gần đây, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã bắt đầu triển khai đưa phác đồ TCX áp dụng cho điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn.
Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu chính thức nào đánh giá kết quả điều trị và độc tính của phác đồ TCX trong điều trị UTDD giai đoạn muộn.
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị Ung Thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX” với mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị UTDD giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX và một số yếu tố liên quan.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ TCX trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………..1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………………3
1.1. Dịch tế và sinh bệnh học UTDD………………………………………………………… 3
1.1.1. Khái niệm…………………………………………………………………………………………..3
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ UTDD ………………………………………………………………………4
1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ………………………………………………………5
1.2. Chẩn đoán UTDD ……………………………………………………………………………. 7
1.2.1. Lâm sàng……………………………………………………………………………………………7
1.2.2. Cận lâm sàng………………………………………………………………………………………8
1.2.3. Chẩn đoán giai đoạn ………………………………………………………………………….18
1.3. Điều trị UTDD ………………………………………………………………………………. 21
1.3.1. Nguyên tắc điều trị…………………………………………………………………………….21
1.3.2. Các phương pháp điều trị UTDD ………………………………………………………..22
1.3.3. Điều trị UTDD giai đoạn muộn …………………………………………………………..25
1.3.4. Tiến triển và tiên lượng………………………………………………………………………35
1.4. Phác đồ TCX và một số nghiên cứu …………………………………………………. 37
1.4.1. Nguồn gốc………………………………………………………………………………………..37
1.4.2. Tình hình nghiên cứu…………………………………………………………………………38
1.4.3. Thành phần ………………………………………………………………………………………41
1.5. Tình hình nghiên cứu UTDD giai đoạn muộn tại Việt Nam…………….43
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………47
2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………… 47
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn…………………………………………………………………………..47
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ…………………………………………………………………………….48
2.2. Phác đồ sử dụng trong nghiên cứu……………………………………………………. 48
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………….. 48
2.4. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………. 492.4.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………..49
2.4.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ……………………………………………………..49
2.4.3. Công cụ nghiên cứu và kỹ thuật thu thập số liệu……………………………………49
2.4.4. Quy trình nghiên cứu …………………………………………………………………………50
2.4.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ……………………………………………………………………..54
2.4.6. Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu …………………………………………….59
2.5. Sai số và cách khắc phục…………………………………………………………………. 65
2.6. Xử lý số liệu ………………………………………………………………………………….. 66
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………….. 67
CHƢƠNG 3:KẾT QUẢ………………………………………………………………………………..69
3.1. Kết quả nghiên cứu ………………………………………………………………………… 69
3.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu…………………………………………………69
3.1.2. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan …………………………………………..73
3.2. Tác dụng không mong muốn trong điều trị ……………………………………….. 84
3.2.1. Tác dụng không mong muốn của phác đồ hoá chất trên lâm sàng……………84
3.2.2. Tác dụng không mong muốn của phác đồ hoá chất trên hóa sinh…………….84
3.2.3. Tác dụng không mong muốn của phác đồ hoá chất trên huyết học…………..85
3.2.4. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn lên quá trình điều trị…………..86
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………….87
4.1. Kết quả điều trị………………………………………………………………………………. 87
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTDD……………………………………………..87
4.1.2. Kết quả điều trị …………………………………………………………………………………97
4.2. Tác dụng không mong muốn và tính an toàn của phác đồ …………………. 115
4.2.1. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng……………………………………115
4.2.2. Các tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết ………………………………120
4.2.3. Các tác dụng không mong muốn trên chức năng gan và thận………………..125
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………..127
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………….129
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Phác đồ TCX…………………………………………………………………………… 48
Bảng 2.2. Phân loại tiên lượng theo mô bệnh học (Hệ thống phân loại Adachi) 55
Bảng 2.3. Phân nhóm UTDD giai đoạn muộn, không còn khả năng phẫu thuật
triệt căn theo AJCC 2010………………………………………………………….. 55
Bảng 2.4. Bảng đánh giá toàn trạng bệnh nhân theo ECOG ………………………… 59
Bảng 2.5. Đánh giá đáp ứng tổn thương đích với điều trị theo RECIST 1.1…… 61
Bảng 2.6. Đánh giá các tổn thương không phải đích theo RECIST 1.1 …………. 61
Bảng 2.7. Bảng đánh giá đáp ứng tổng thể ………………………………………………… 62
Bảng 2.8. Tác dụng không mong muốn của hóa chất của viện ung thư quốc gia
Mỹ (phiên bản v5.0) ………………………………………………………………… 64
Bảng 2.9. Đánh giá tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm của hóa chất
theo Viện ung thư quốc gia Mỹ (phiên bản v5.0)…………………………. 65
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi giới của đối tượng nghiên cứu …………………………….. 69
Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng ………………………………………………………………. 70
Bảng 3.3. Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân trước điều trị…………………………….. 70
Bảng 3.4. Số lượng vị trí di căn ……………………………………………………………….. 71
Bảng 3.5. Phân loại mô bệnh học UTDD ………………………………………………….. 72
Bảng 3.6. Đặc điểm giai đoạn bệnh của đối tượng nghiên cứu …………………….. 72
Bảng 3.7. Đặc điểm các chất chỉ điểm u trước điều trị………………………………… 73
Bảng 3.8. Liệu trình điều trị…………………………………………………………………….. 73
Bảng 3.9. Đáp ứng chủ quan trước và sau điều trị………………………………………. 74
Bảng 3.10. Mức độ đáp ứng khách quan với điều trị hóa chất ……………………… 75
Bảng 3.11. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị………. 76
Bảng 3.12. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị ………… 77
Bảng 3.13. Mô hình hồi quy đơn biến COX đánh giá các yếu tố liên quan tới
thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) …………………………. 80Bảng 3.14. Mô hình hồi quy đa biến COX đánh giá các yếu tố liên quan tới thời
gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) ……………………………….. 81
Bảng 3.15. Mô hình hồi quy đơn biến COX đánh giá các yếu tố liên quan tới
thời gian sống thêm toàn bộ (OS)………………………………………………. 82
Bảng 3.16. Mô hình hồi quy đa biến COX đánh giá các yếu tố liên quan tới thời
gian sống thêm toàn bộ (OS) …………………………………………………….. 83
Bảng 3.17. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ………………………………. 84
Bảng 3.18. Tác dụng không mong muốn chung trên chức năng gan -thận …….. 84
Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn chung trên huyết học ……………………. 85
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn lên quá trình điều trị.. 86
Bảng 4.1. Các phác đồ được nghiên cứu trong UTDD giai đoạn muộn……….. 10