HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GEN 1 VÀ 6

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GEN 1 VÀ 6.Nhiễm vi rút viêm gan C (VRVG C) trên thế giới ngày càng đƣợc quan tâm do ảnh hƣởng đáng kể của tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến vi rút [17], [82]. Đây là một trong các nguyên nhân hàng đầu của xơ gan, ung thƣ biểu mô tế bào gan, ghép gan và tử vong liên quan đến bệnh gan trên toàn thế giới. VRVG C làm gia tăng gánh nặng bệnh tật khi dân số mắc bệnh tiến triển thành bệnh gan giai đoạn cuối. Hơn nữa, VRVG C còn tạo ra gánh nặng lớn về kinh tế và sức khỏe cho các quốc gia do bệnh lý tại gan và các biểu hiện ngoài gan [104]. Năm 2016, Đại hội đồng Y tế Thế giới lần thứ 69 đã phê duyệt Chiến lƣợc y tế toàn cầu về loại bỏ vi rút viêm gan vào năm 2030 [16].

Tổ chức Y tế Thế giới đã đƣa ra các mục tiêu toàn cầu về chăm sóc và quản lý VRVG C, bao gồm giảm 90% các trƣờng hợp mới mắc VGVR C mạn, giảm 65% tử vong do VGVR C và điều trị cho 80% ngƣời VGVR C mạn [97]. Vào năm 2015, theo ƣớc tính của Tổ Chức Y tế Thế Giới có 71 triệu ngƣời nhiễm VRVG C mạn (1% dân số toàn cầu) [93]. Ngoài ra, theo gánh nặng bệnh tật toàn cầu, số ca tử vong do VGVR C đƣợc ƣớc tính là 333.000 vào năm 1990, 499.000 vào năm 2010 và 704.000 vào năm 2013, tử vong do VRVG C tăng hơn gấp đôi từ năm 1990-2013, tử vong vì ung thƣ gan do VRVG C tăng 300% [42], [61].
Ƣớc tính tần suất nhiễm VRVG C tại các nƣớc Đông Nam Á vào khoảng 0,8% – 2,7% dân số chung [43], [85]. Tại Việt Nam, tần suất này dao động từ 0,8% đến 1,3% tƣơng đƣơng với gần 1 triệu ngƣời nhiễm VRVG C [72]. VRVG C có 6 kiểu gen chính phân bố khác nhau tùy theo vùng địa dƣ. Kiểu gen của vi rút là một yếu tố giúp ích cho việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Ở Việt Nam phổ biến nhất là kiểu gen 1 và 6 [3].2
Những năm gần đây, với sự ra đời và phát triển nhanh chóng của các nhóm thuốc uống kháng vi rút trực tiếp (DAAs) đã nâng hiệu quả điều trị hết VRVG C lên đến hơn 90% với các ƣu điểm nhƣ ít tác dụng phụ, dễ sử dụng, thời gian điều trị ngắn [12], [53], [64]. Từ đó đã mở rộng cho chỉ định điều trị VRVG C, bất kỳ bệnh nhân nhiễm VRVG C đã hoặc chƣa từng điều trị đều đƣợc xem xét điều trị. Trên thế giới, nhiều nhóm thuốc với cơ chế tác dụng và các phác đồ điều trị ngắn hạn khác nhau đã chứng minh VRVG C là bệnh điều trị hết với tỉ lệ thành công cao, đặc biệt các hƣớng dẫn điều trị mới đa số đã bỏ interferon ra khỏi phác đồ điều trị VRVG C [77]. DAA đang đƣợc áp dụng tại Việt Nam, một trong số các thuốc thuộc nhóm DAA hiện đang đƣợc khuyến cáo nhiều trong hƣớng dẫn điều trị VGVR C mạn tính là sofosbuvir (SOF) phối hợp với ledipasvir (LDV) [7]. SOF là thuốc thuộc nhóm ức chế RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA và LDV thuộc nhóm ức chế protein NS5A của VRVG C [80].
Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới về điều trị VGVR C mạn tiến hành chủ yếu trên ngƣời da trắng số lƣợng bệnh nhân kiểu gen 6 ít, do đó đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân có kiểu gen 6 còn hạn chế. Hơn nữa tại Việt
Nam, việc đánh giá tỷ lệ đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn của SOF và LDV chƣa đƣợc biết rõ và VRVG C là chủng đột biến thƣờng xuyên nên có khả năng kháng thuốc. Do đó, chúng tôi nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF phối hợp LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 và 6, việc tiến hành nghiên cứu nhằm cung cấp dữ liệu thực tiễn giúp ích cho việc điều trị VGVR C.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GEN 1 VÀ 6
Mục tiêu tổng quát:
Xác định tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của sofusbuvir và ledipasvir ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gen 1 và 6.
Mục tiêu cụ thể:
1. Xác định tỷ lệ đạt đáp ứng vi rút bền vững với phác đồ phối hợp SOF và LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn thuộc kiểu gen 1.
2. Xác định tỷ lệ đạt đáp ứng vi rút bền vững với phác đồ phối hợp SOF và LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn thuộc kiểu gen 6.
3. Xác định tỷ lệ các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị VGVR C mạn bằng phác đồ phối hợp SOF và LDV2 Những năm gần đây, với sự ra đời và phát triển nhanh chóng của các nhóm thuốc uống kháng vi rút trực tiếp (DAAs) đã nâng hiệu quả điều trị hết VRVG C lên đến hơn 90% với các ƣu điểm nhƣ ít tác dụng phụ, dễ sử dụng, thời gian điều trị ngắn [12], [53], [64]. Từ đó đã mở rộng cho chỉ định điều trị VRVG C, bất kỳ bệnh nhân nhiễm VRVG C đã hoặc chƣa từng điều trị đều đƣợc xem xét điều trị. Trên thế giới, nhiều nhóm thuốc với cơ chế tác dụng và các phác đồ điều trị ngắn hạn khác nhau đã chứng minh VRVG C là bệnh điều trị hết với tỉ lệ thành công cao, đặc biệt các hƣớng dẫn điều trị mới đa số đã bỏ interferon ra khỏi phác đồ điều trị VRVG C [77]. DAA đang đƣợc áp dụng tại Việt Nam, một trong số các thuốc thuộc nhóm DAA hiện đang đƣợc khuyến cáo nhiều trong hƣớng dẫn điều trị VGVR C mạn tính là sofosbuvir (SOF) phối hợp với ledipasvir (LDV) [7]. SOF là thuốc thuộc nhóm ức chế RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA và LDV thuộc nhóm ức chế protein NS5A của VRVG C [80].
Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới về điều trị VGVR C mạn tiến hành chủ yếu trên ngƣời da trắng số lƣợng bệnh nhân kiểu gen 6 ít, do đó đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân có kiểu gen 6 còn hạn chế. Hơn nữa tại Việt Nam, việc đánh giá tỷ lệ đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn của SOF và LDV chƣa đƣợc biết rõ và VRVG C là chủng đột biến thƣờng xuyên nên có khả năng kháng thuốc. Do đó, chúng tôi nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF phối hợp LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 và 6, việc tiến hành nghiên cứu nhằm cung cấp dữ liệu thực tiễn giúp ích cho việc điều trị VGVR C.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Xác định tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của sofusbuvir và ledipasvir ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gen 1 và 6.
Mục tiêu cụ thể:
1. Xác định tỷ lệ đạt đáp ứng vi rút bền vững với phác đồ phối hợp SOF và LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn thuộc kiểu gen 1.
2. Xác định tỷ lệ đạt đáp ứng vi rút bền vững với phác đồ phối hợp SOF và LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn thuộc kiểu gen 6.
3. Xác định tỷ lệ các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị VGVR C mạn bằng phác đồ phối hợp SOF và LDV

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ………………………………………………………………i
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………………………………iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ…………………………………………………………………………….vi
DANH MỤC HÌNH …………………………………………………………………………………vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………………………viii
MỞ ĐẦU………………………………………………………………………………………………….1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU………………………………………………………………………..3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN……………………………………………………………………….4
1.1. DỊCH TỄ HỌC…………………………………………………………………………….4
1.1.1. Tần suất nhiễm VRVG C mạn và đƣờng lây truyền……………………4
1.1.2. Diễn tiến tự nhiên nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính …………………6
1.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ VI RÚT VIÊM GAN …………………………………………7
1.2.1. Cấu tạo của vi rút …………………………………………………………………..7
1.2.2. Kiểu gen và quasi-species……………………………………………………….9
1.2.3. Sinh bệnh học của nhiễm vi rút viêm gan C…………………………….12
1.3. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính ………………………………………………16
1.3.1. Lợi ích của điều trị kháng vi rút trong VGVR C mạn……………….17
1.3.2. Chỉ định điều trị và các định nghĩa về đáp ứng trong điều trị …….18
1.3.3. Các thuốc điều trị…………………………………………………………………18
1.3.4. Các nghiên cứu về điều trị VGVR C mạn ……………………………….24
1.3.5. Cơ chế kháng thuốc………………………………………………………………26
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………….28
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU………………………………………………………….28
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU………………………………..28
2.3. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ……………………………………………………..282.4. CỠ MẪU…………………………………………………………………………………..29
2.5. PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU……………………………………………………30
2.6. THU THẬP SỐ LIỆU…………………………………………………………………32
2.6.1. Phƣơng pháp thu thập số liệu…………………………………………………32
2.6.2. Phƣơng tiện thu thập số liệu ………………………………………………….33
2.6.3. Các bƣớc thu thập số liệu………………………………………………………33
2.6.4. Kiểm soát sai lệch thông tin…………………………………………………..34
2.7. ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU……………………………..34
2.8. TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ…………………………………………………………37
2.9. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU……………………………………………..39
2.10. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ……………………………………………….40
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ…………………………………………………………………………..41
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU…………………………..41
3.1.1. Tuổi ……………………………………………………………………………………41
3.1.2. Giới tính ……………………………………………………………………………..42
3.1.3. Bệnh lý đi kèm…………………………………………………………………….43
3.1.4. Đặc điểm lâm sàng trƣớc điều trị……………………………………………44
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trƣớc điều trị ……………………………………..44
3.1.6. Đặc điểm về tải lƣợng vi rút của dân số nghiên cứu …………………48
3.2. Kết quả điều trị của phác đồ phối hợp SOF/LDV ở bệnh nhân
VGVR C mạn………………………………………………………………………………………….49
3.2.1. Đáp ứng điều trị về tải lƣợng vi rút học…………………………………..50
3.2.2. Đáp ứng về sinh hóa …………………………………………………………….52
3.2.3. .Sự thay đổi chỉ số APRI trƣớc và sau điều trị …………………………56
3.3. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị………………………57
3.3.1. Triệu chứng không mong muốn trong quá trình điều trị ……………573.3.2. Tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng trong quá trình
điều trị ………………………………………………………………………………………………..60
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………………..61
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu………………………………………………………..61
4.1.1. Tuổi ……………………………………………………………………………………61
4.1.2. Giới tính ……………………………………………………………………………..62
4.1.3. Bệnh lý đi kèm…………………………………………………………………….63
4.1.4. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ……………………………………………..65
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………66
4.2. Kết quả điều trị của phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân VGVR C mạn…74
4.2.1. Đáp ứng điều trị về tải lƣợng vi rút học…………………………………..75
4.2.2. Đáp ứng về sinh hóa …………………………………………………………….80
4.2.3. Sự thay đổi chỉ số APRI trƣớc và sau điều trị ………………………….81
4.3. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị………………………82
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………….84
HẠN CHẾ ĐỀ TÀI ………………………………………………………………………………….85
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………………86
TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………………i
PHỤ LỤC 1……………………………………………………………………………………………xiv
PHỤ LỤC 2…………………………………………….

TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Nguyễn Hữu Chí, (1998), “Đặc điểm dịch tễ học của bệnh viêm gan siêu
vi”, Một số đặc điểm viêm gan siêu vi, Nhà xuất bản Y học TP. Hồ Chí Minh,
tr. 40-70.
2. Nguyễn Đình Chƣơng, (2019), Khảo sát sự tương quan giữa chỉ số GPRI
và APRI với ARFI trong đánh giá xơ hóa gan ở người nhiễm vi rút viêm gan
B mạn, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Thành phố Hồ Chí Minh.
3. Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, (2006), “Kiểu gen của siêu vi viêm gan
C ở Việt Nam”, Y học TP Hồ Chí Minh, 10 (1), tr. 28-34.
4. Bùi Hữu Hoàng, (2000), “Cấu trúc và tính biến dị di truyền của siêu vi
Viêm gan C”, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, Nhà xuất
bản y học, tr. 7-21.
5. Nguyễn Thế Hƣng, (2017), Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ
sofosbuvir/ledipasvir trên bệnh nhân viêm gan C mạn tính tại bệnh viện Nhiệt
Đới Trung Ương, Luận văn thạc sĩ y học, Hà Nội.
6. Trƣơng Xuân Liên, (1994), Tình hình nhiễm siêu vi viêm gan C tại TP. Hồ
Chí Minh, Luận án Phó Tiến Sĩ, Hà Nội.
7. Bộ Y Tế Việt Nam, (2016), “Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi
rút C mạn”.
8. Phạm Hoàng Phiệt, (2000), “Sinh lý bệnh trong nhiễm siêu vi viêm gan
C”, Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, Nhà xuất bản y học, tr.
83-8