Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài.Felodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước [21], [15]. Felodipin là dược chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyển hóa qua gan lần đầu và có SKD thấpkhoảng 15% [143]. Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo dàidựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặtviên sẽ trương nở tạo gel, felodipin hòa tan trong gel và giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dần của lớp gel.

Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất trong nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải 2 lần một ngày, sau khi uống thuốcphân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong huyết tương dễ tạo hiệntượng đỉnh đáy, không kéo dài tác dụng điều trị, do đó sinh khả dụng và hiệu quả điều trị không cao. Để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất trong nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh và duy trì nồng độ điều trị trong 24 giờ để liều dùng chỉ cần một lần trong ngày. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải
phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
3. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.2
Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung nghiên cứu sau đây:
1. Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất.
2. Bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa trên hệ phân tán rắn.
3. Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên/lô.
4. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
5. Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………………………..i
LỜI CẢM ƠN ……………………………………………………………………………………………… ii
MỤC LỤC………………………………………………………………………………………………….. iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT……………………………………………. vii
DANH MỤC CÁC BẢNG……………………………………………………………………………..ix
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ………………………………………………………… xii
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………………….1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN……………………………………………………………………………3
1.1. FELODIPIN ………………………………………………………………………………………..3
1.1.1. Công thức hoá học …………………………………………………………………………….3
1.1.2. Tính chất lí hoá………………………………………………………………………………….3
1.1.3. Dược động học ………………………………………………………………………………….5
1.1.4 Liều dùng ………………………………………………………………………………………….5
1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin ………………………………………………………5
1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN…………………..7
1.2.1. Khái niệm …………………………………………………………………………………………7
1.2.2. Độ ổn định vật lý……………………………………………………………………………….7
1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình …………………………….11
1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình……………………..12
1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn……………………………………..12
1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin……………………………………13
1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL
CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ……………………………………………………..18
1.3.1. Hệ cốt thân nước ……………………………………………………………………………..18iv
1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc……………………………………………………………………18
1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân
nước hydroxy propyl methyl cellulose…………………………………………………………20
1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài …………………………………..23
1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin..25
1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ ………………………………………………………26
1.4.1. Khái niệm ……………………………………………………………………………………….26
1.4.2. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài ……………………………..31
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..33
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ……………………………………33
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất………………………………………………………………………..33
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ………………………………………………………………………….34
2.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu ………………………………………………………………34
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………..35
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………………35
2.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) …………………………..35
2.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin …………………………..36
2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén ………………………………………………………….38
2.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hòa tan felodipin ….39
2.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn ……………………………….46
2.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén…………………………………………47
2.3.7. Các phương pháp khác……………………………………………………………………..48
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………………..49
3.1. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU ……………………………………………………..49
3.1.1. Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER……………………………………….49v
3.1.2. Độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER ……………………………………………..50
3.2. HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU………………..51
3.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN………………..53
3.2.1. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS…………53
3.2.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC…………………………………..54
3.2.3. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC ……………………………….60
3.2.4. Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS …………..61
3.3. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN……………………………………..62
3.3.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi…………………………..62
3.3.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy……………………………69
3.3.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy………………………….74
3.4. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ
CỐT THÂN NƯỚC QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM …………………………………79
3.4.1. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
……………………………………………………………………………………………………………….79
3.4.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén
felodipin giải phóng kéo dài……………………………………………………………………….83
3.4.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên……………88
3.4.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô……………………91
3.5. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY
MÔ 10.000 VIÊN/LÔ ……………………………………………………………………………….95
3.5.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/lô………………..95
3.5.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10.000 viên/lô………………101
3.6. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO……………..102v